linhdu2008

chương I
lịch sử và hướng phát triển của miễn dịch học

i. lịch sử và các giai đoạn – xu thế
người ta có thể chia miễn dịch học thành nhiều giai đoạn để lấy được từ cổ xưa, con người đă có một số hiễu biết về miễn dịch học,đă biết ứng dụng miễn dịch trong việc pḥng một số bịnh nhiễm khuẩn. nhưng phải tới cuối thế kỷ xix, miễn dịch học mơí có hoàn cảnh và điều kiện trở thành một môn riêng biệt. ngày nay, miễn dịch hoc là một môn c̣n ‘’non trẻ’’ mhưng có một vị trí quan trọng trong y sinh học. nói là môn ‘non trẻ’’ v́ kể từ khi pasteur t́m ra vacxin đầu tiên (1881) tới nay mới có hơn 100 năm, c̣n nếu tính từ khi người ta có được những khái niệm tương đối rơ về vai tṛ chủ chốt của tế bào trong đáp ứng miễn dịch th́ chỉ mới có mấy chục năm.
điểm qua lịch sử phát triển của miễn dịch học, chúng ta thấy quan điểm về đáp ứng miễn dịch thay đổi theo tiến bộ của khoa học để đi từ những hiểu biết cụ thể, tách biệt tớí thống nhứt chúng trong một quan niệm,một tổng thể. mặt khác, chúng ta cũng thấy được mốt liên quan khăng khít giữa miễn dịch học và một số ngành khoa học khác như: sinh học phân tử, hoá học phân tử, gien học phân tử. sự phát triển của miễn dịch học không những làm cho nó trở thành một môn khoa học cơ sở riêng biệt mà những kỹ thuật miễn dịch đă được dùng rộng răi trong các môn khoa học khác, giúp cho chúng phát triển mạnh mẽ những thành tựu lớn nhứt trong từng thời kỳ, nhưng phải hiểu là sự chia giai đoạn này chỉ là tương đối v́ những vấn đề lớn của mỗi thời kỳ đă qua vẫn c̣n được tiếp tục phát triển đến nay.
thời kỳ sơ khai
từ xa xưa con người đă nhận thấy một số bịnh chỉ gặp ở một số loài, hoặc trong cùng một vụ dịch, trong cùng một điều kiện có cá thể này bị nặng, cá thể khác bị nhẹ, với một số bịnh ở người th́ một khi đă mắc rồi khỏi th́ sau vĩnh viễn không mắc lại nữa (ví dụ đậu mùa), tức là họ đă biết tớí những ǵ mà ngày nay chúng ta gọi là miễn dịch. trong y học cổ truyền phương đông, người ta đă biết lấy vẩy mụn đậu mùa phơi khô, tán nhỏ cho người lành hít để gây bịnh đó ở thể nhẹ tạo nên một t́nh trạng miễn dịch. tại trung cận đông, người ta thay vẩy đậu khô bằng mủ trong mụn đậu mùa. những cách làm này có thể tạo ra cho người lành một t́nh trạng miễn dịch chống đậu mùa, nhưng nguy hiểm là không kiểm soát được liều lượng nên có thể gây bịnh làm chết người hoặc tạo thành dịch trong dân chúng.
năm 1798, jenner, một thầy thuốc nông thôn ở vùng gloucestershire (anh), đă dùng đậu ḅ thay cho đậu người để gây mẫn cảm tạo t́nh trạng miễn dịch chóng bịnh đậu mùa. vối phát minh của ḿnh, jenner đă ghi một mốc quan trọng trong sự phát triển của miễn dịch học, từ nay miễn dịch học bắt đầu có cơ sơ khoa học.
gần 100 năm sau, pasteur (trong giai đoạn 1879-1881) mới chế tạo thành công 3 loại vacxin giảm độc lực (attenuated vaccine) đầu tiên, đó là văc xin chống bịnh tả gà (chicken cholers), bịnh than (anthrax) và bịnh dại (rabies).
năm 1888, roux và yesin đă tạo được vacxin chống độc tố bạch hầu, thành công này cho thấy không nhữngvi khuẩn mà ngay cả những đôc tố của chúng cũng có thể tạo nên đáp ứng miên dịch.phát minh này của roux và yesin đă đặt nền móng cho behring và kitasato(1890) tạo ra các kháng độc tố khác.
giai đoạn ưu thế của miễn dịch thể dịch
sau khi tạo được miễn dịch ở động vật thí nghiệm, lẽ đương nhiên là ngướ ta lấy máu (sau là huyết thanh)của chúng để xem có tác dụng ǵ vơi yếu tố gây bịnh (vi khuẩn hay độc tố). cho nên máu động vật được mẫn cảm là đối tương dễ lấy và dễ thử nhất, v́ thế các nghiên cứu vẫn tập trung t́m hiểu các yếu tố thể dịch, c̣n vai tṛ của các tế bào trong đáp ứng miễn dịch chưa được đề cập tới.
sau phát minh của pasteur, rồi của roux th́ hương tạo vacxin đề pḥng các bịnh nhiễm khuẩn được phát triển mạnh, hướng phát triển nàyvẫn c̣n được tồn tại cho đến ngày nay, với những thành tựuvề kĩ thuật phân tách các khoáng nguyên đơn, tạo kháng thể đơn clon (monoclonal) người ta c̣n hy vọng t́m ra trong cả đám kháng nguyên của mỗi sinh vật gây bịnh, kháng nguyên nào là kháng nguyên cốt yếu mà đánh vào đó chăc chăn sinh vật sẽ bị tiêu diệt. mặt khác, người ta cũng hy vọng có được trong cùng một vacxin phức tạp kháng nguyên của nhiều vi sinh vật gây bịnh khác nhau, tức là có một vacxin đa giá nhưng rất đặc hiệu .
đồng thời vơi sự phát triển của vacxin, th́ việc dùng huyết thanh chẩn đoán và huyết thanh điều trị cũng được phát triển đến ngày nay. các kỹ thuật để phát hiện kháng nguyên và kháng thể dịch thể liên tục xuất hiện, đó là kỹ thuật ngưng tụ của gruberb và durham (1896), kỹ thuật kết tủa của kraus (1987). năm 1898, bordet phát hiện tác dụng của bổ thể và được dùng như một chỉ thị của sự kết hợp kháng nguyên-kháng thể. phát hiện kháng thể dịch thể dẫn đến việc dùng huyết thanh miễn dịch để xác định các loài vi sinh vật, nhất là để chẩn đoán các bịnh do vi sinh vật gây ra. thời gian gần đây với những kỹ thuật hiên đại như miễn dịch điện thấm, gắn phóng xạ hay enzyme vào kháng thể th́ độ nhạy để phát hiện kháng nguyên hoặc kháng thể của các kỹ thuật huyết thanh học đă được nâng cao rát nhiều, cho phép tiến hành những nghiên cứu về huyết thanh học một cách tinh vi hơn. hơn nữa, những kỹ thuật này c̣n chom phép phát hiện những kháng thể có hàm lượng rất thấp nhưng lại rất đặc hiệu, giúp ích nhiều cho chẩn đoán bịnh. cùng với những tiến bộ trong lĩnh vực huyết thanh chẩn đoán liệu pháp huyết thanh (serotherapy) cũng có những bước tiến đáng kể. một loại huyết thanh như huyết thanh chống uốn ván, huyết thanh chống dại, huyết thanh chống rắn cắn…hiện nay vẫn đang được sử dụng rông răi.
những thành tựu về hoá miễn dịch cũng được xếp vào giai đoạn này. cùng với sự phát triển của khoa học, việc sử dụng các kỹ thuật hoá học vào phân tích kháng nguyên và kháng thể là sự phát triển tất yếu của miễn dịch học.
năm 1917, landsteiner phát hiện ra những chất có trọng lượng phân tử nhỏ (hapten) cũng có tính kháng nguyên, điều này đă thúc đẩy hoá miễn dịch rất mạnh. cũng chính landsteinerddax phát hiện ra các nhóm máu trong hệ abo với các kháng nguyên và kháng thể tương ứng.
năm 1929, heidelberger đề xuất phương pháp huyết thanh học định lượng,mô tả cơ sở hoá sinh về cấu trúc các kháng nguyên polysaccarit.năm 1938,kabat đă dùng điện di để phân tách thành phần của huyết thanh ,qua đó xác định được kháng thể nằm ở vùng g-globulin. đó cũng là bước đầu của quá tŕnh xác định cấu trúc hoá học của globulin miễn dịch. trong suốt gần 30 năm sau đó, nhiều công tŕnh đă tập trung t́m hiểu cấu trúc của globulin miễn dịch mà đỉnh cao là các công tŕnh của porter (cấu trúc globulin miễn dịch, 1958), edelman (tŕnh tự axit amin của phân tử globulin miễn dịch, 1958) và oudin (iđiotyp của globulin miễn dịch, 1963).
ngày nay nhờ những tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực hoá miễn dịchnên việc xác định tŕnh tự axit amin trong chuỗi polypeptit cũng như việc xác định tŕnh tự nucleotic trong chuỗi dna hoặc arn có thể thực hiện được trong một thời gian ngắn. mặt khác, nhờ các kỹ thuật hoá sinh hiện đại, người ta có thể chiết tách, tinh khiết để xác định cấu trúc phân tử vời số lượng và chất lương cần thiết.của kháng nguyên và kháng thể, làm cơ sơ để tổng hợp chúng bằng phương pháp hoá học hay sinh học, khả dĩ có thể cung cấp cho con người
giai đoạn ưu thế của miễn dịch tế bào
ngay từ cuối thế kỷ xix (năm 1884), metchnikoff đă phát hiện ra hiện tượng thực bào là một phương tiện bảo vệ cơ thể. sau đó, năm 1890, koch đă phátv hiện ra phản ứng da là ṃt h́nh thái mẫn cảm muộn mà trong đó rế bào tham gia là chủ yếu. đó là những phát hiện rất sớm về đáp ứng miễn dịch tế bào. nhưng phải chờ tới hơn 20 năm sau (1941-1942) bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, coons nhận thấy sự hiện diện của kháng nguyên và kháng thể bên tromg tế bào, rồi chase và landsteiner nhận thấy hiện tượng quá mẫn muộn chỉ có thể được truyền bằng bạch cầu (tuy chưa rơ là lympo bào) chứ không phải bằng huyết thanh th́ vai tṛ của miễn dịch tế bạ mới được chú ý nhiều hơn. có thể nói hai phát hiện trên đă báo trước sự phát triển của miễn dịch tế bào sau này.
từ những năm sau đó, người ta chú ý nghiên cứu miễn dịch tế bào nhiều hơn và đă thu được những thành tựu đáng kể. năm 1945, owen phát hiện chimeras trong máu ở hai con vật sinh đôi (chimeras: t́nh trạng cùng tồn tại ở một cá thể những tế bào có typ gien khác nhau). ơ hai con bê sinh đôi khác trứng, con a có tế bào typ gien con b và ngược lại. ơ người sau khi truyền tuỷ khác typ gien cũng vậy, tức là có tế bào của người cho lẫn tế bào máu của bản thân. năm 1948, fagraeus nhận thấy kháng thể được sản xuất tại các tương bào(plasma cell). năm 1953, billgram, brent và medawar tạo được hieện tượng chimeras ở chuột khi tiêm tuỷ xương dị gien trước hoặc ngay sau lúc mới sinh. năm 1955, jerne sửa đổi thuyết về sự h́nh thành kháng thề của erlich. theo jerne th́ các phân tử g-globulin rất đa dạng và có sẵn trong máu (chứ không phải trên tế bào như erlich), khi gặp kháng nguyên th́ phân tử nào đặ hiệu với kháng nguyên sẽ được nhân lên với số lượng lớn. thuyết của jerne, đă giải thích được một số hiểu biết về miễn dịch học thời đó như trí nhớ miễn dịch hoặc kháng thể được tổng hợp tăng theo chỉ số logarit. tuy vậy thuyết này không phù hợp với các quan điểm mới về sinh học tế bào và phân tử. trong ṿng 2 năm, hai thuýet mới về sự h́nh thành kháng thể đă được đề xuất: một của talmage-một của burnet. cả hai thuyết này khác thuyết của jerne ở chỗ là:
-không phải có sẵn các phân tử g-globulin mà có sẵn các tế bào tạo kháng thể.
-khi có sự tương tác của kháng nguyên với receptor có trên bề mặt tế bào sẽ kích thích tế bào sinh sôi nẩy nở và sản xuất ra kháng thể đặc hiệu tương ứng.
đề cập đến lư thuyết miễn dịch học đương thời, sau 30 năm, thuyết chọn lọc tế bào (được burnet đổi là học thuyết chọn lọc clon) đă trở thành một lư thuyết được nhiều người chấp nhận. thuyết này đă được chứng minh bởi hàng loạt thí nghiệm và được phát triển cao độ vào năm 1975 bằng sự đề xướng của kohler và milstein về kỹ thuật sản xuất kháng thể đơn ḍng.
miễn dịch tế bào đạt đến đỉnh cao vào năm 1966 với phát minh của claman, chaperon và triplett về sự hiện diện và hợp tác của tế bào t và tế bào b. từ đó đến nay các nghiên cứu về sự phát triển, tính đặc hiệu và sự hoạt hoá của tế bào t và tế bào b đă thu hút tâm trí và nghị lực của nhiều nhà miễn dịch học lớn.
giai đoạn miễn dịch phân tử.
dựa trên những tiến bộ của sinh học phân tử, miễn dịch học phân tử hay sinh học phân tử áp dụng trong miễn dịch học là một lĩnh vực c̣n rất mới mẻ. một trong những thành tựu đàu tiên ở lĩnh vực này phải kể tới công tŕnh của portervaf edelman về cấu trúc phân tử.
năm 1959, một thành tựu đáng kể trong lĩnh vực hoá học protein là đă có thể phân tích chi tiết cấu trúc phân tử kháng thể. cũng năm đó, porter đă tách được 3 mảnh của phân tử globulin miễn dịch, đó là 2 mảnh fab và 1 mảnh fc; eđelman đă tách riêng được chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. tiếp đó, năm 1965, putnam, hilschmann và draig đă phát hiện ra vùng hằng định và vùng thay đỗi trong chuỗi nặng và chuỗi nhẹ. năm 1969, edelman và cộng sự đă công bố tŕnh tự axit amin đầy đủ của phân tử globulin miễn dịch.
tiếp theo, trong thập kỷ 60 và 70, người ta đă xác định, chiết tách và t́m hiểu cấu trúc của hàng loạt phân tử quan trọng khác trong hệ thống đáp ứng miễn dịch, như những cấu thành của bổ thể, interlekin và các receptorcuar tế bào. tong những thập kỷ gần đây, phối hợp miễn dịch phân tử với gien học phân tử, người ta đă đạt được nhiều thành tựu kỳ diệu. đầu tiên là tonegawa đă xác định được sự sắp xếp lại của các gien mă cho một phân tử globulin miễn dịch (ig) để chứng minh cho cơ sở của tính đa dạng của đáp ứng miễn dịch như tcr, các cd và các cytokin nói chung. những nghiên cứu trong lĩnh vực này /ngày càng thu được những kết quả to lớn nhờ ứng dụng kháng thể đơn clon. nó cho phép xác định, chiết tách một cách đặc hiệu và nhạy nhiều phân tử tham gia trong đáp ứng miễn dịch.
thành tựu gần đây nhất trong lĩnh vự miễn dịch phân tử là tạo được các phân tử kháng thể, mô phỏng theo phân tử kháng thể của con người (humanized antibody). thành công này lại mở ra một hướng mới, không những trong lĩnh vực nghiên cứu miễn dịch mà c̣n trong miễn dịch trị liệu.
2. sự phát triển của miễn dịch học
trong ṿng 30 năm trở lại đây, miễn dịch học đă phát triển cực kỳ mạnh mẽ. bắt đầu nó là một môn ứng dụng trong y học, nay không những đă thành một môn cơ sở không thể thiếu được của y học mà c̣n là một môn cơ bản của sinh học hiện đại. theo j.f.bach (1987), trên toàn thế giới có khoảng trên dưới 20.000 người nghiên cứu những vấn đề có liên quan đến miễn dịch học và mỗi ngày có tới 1.000 trang báo viết về miễn dịch (hans wigzel, 1987) đăng tải trên hàng mấy chục tờ báo khoa học khác nhau. sự bùng nổ phát triển như thế là nhờ sự xâm nhập sinh học phân tử vào trong miễn dịch học, nhờ sự phát triển và ứng dụng rộng răi các kỹ thuật miễn dịch không chỉ cho bản thân ḿnh mà c̣n cho cả những môn học khác, kể cả sinh học phân tử, gien học và y học. v́ vậy miễn dịch học không những là môn cơ sở của y học, môn khoa học cơ bản cho sinh học mà c̣n làm phát triển công nghệ sinh học nữa.
2.1 miễn dịch học là một môn cơ sở của y học.
chúng ta đều biết rằng khái niệm về miễn dịch bắt đâu có trong y học từ thời cổ xưa, do con người nhận thấy khi đă mắc một bịnh (thường là đậu mùa) th́ sau suốt đời không mắc lại bịnh ấy nữa. cơ sở khoa học chỉ bắt đầu có với e.jenner (1796) rồi với l.pasteur (1879). nhưng cho đến tận giữa thế kỷ thứ xx này th́ miễn dịch học chủ yếu vẫn chỉ là công việc nghiên cứu về vacxin, các kháng thể, dịch thể cũng như việc sản xuất và sử dụng chúng ra làm sao trong pḥng bịnh cũng như trong chẩn đoán và phần nào chữa bịnh. v́ thế mới có những viện chế tạo vacxin và huyết thanh, và trong các bịnh viện th́ khoa huyết thanh học để chẩn đoán một số bịnh nhiễm khuẩn.
đến những năm 60 của thế kỷ xx, sự phát triển miễn dịch học tế bào đă đưa vào môn học này rất nhiều kỹ thuật khác nhau cho phép t́m hiểu sâuvề cơ chế hoạt động của đáp ứng miễn dịch, đă làm cho nó trở thành một môn khoa học cơ bản. những tiến bộ kỹ thuật ấycũng đă mở rộng khả năng ứng dụngcủa miễn dịch trong y học, không chỉ c̣n bó hẹp trong nghiên cứu vacxin và huyết thanh.
một ngành mới trong miễn dịch y học xuất hiện: đó là miễn dịch bịnh lư để nghiên cứu những biểu hiện bịnh lư do rối loạn quá tŕnh miễn dịch. hai mục tiêu của miễn dịch bịnh lư là:
nhận biết các bịnh có cơ chế do rối loạn hoạt động của hệ thống miễn dịch và t́m hiểu cơ chế bịnh sinh của chúng.
t́m ra cách điều trị thích hợp với cơ chế bịnh sinh ấy
các kỹ thuật miễn dịch đă cho thấy trong cơ chế bịnh sinh ở nhiều bịnh có sự tham gia của đáp ứng miễn dịch. hiện nay đă phát hiện ra nhiều bịnh do rối loạn miễn dịch. năm 1987 j.f.bach đă đưa ra một danh sách liệt kê các bệnh do miễn dịch hay có kèm theo hiện tượng miễn dịch.

bịnh đă được xác minh bịnh đă được xác minh
* tự mẫn:
thiếu máu dung huyết
viêm giáp hashimoto
bệnh basedow
viêm mắt giao cảm
hội chứng goodpasture
luput ban đỏ rải rác
giảm bạch cầu tự măn
một số bịnh giảm tiểu cầu có xuất huyết
bịnh addison
một số vô sinh
bịnh pemphigut
thiếu máu biermer
bịnh nhược cơ năng
đái đường phụ thuộc insulin *quá mẫn
typ i. sốc phản vệ (bịnh huyết thanh, côn trùng đốt, phản ứng thuốc, vỡ nang trứng, atopi, một số ban, hen, sốt rơm)
dị ứng thuốc
không dung thứ sữa
một số eczema
một số chứng đỏ da
typ ii. bệnh tan huyết trẻ sơ sinh. ban giảm tiểu cầu do mẫn cảm ngoài. truyền máu khác loại. một số phản ứng thuốc (sedormic,a-dopa…0
typ iii. bệnh phổi nhà nông
bênh người nuôi gia cầm
typ iv. một số dị ứng thuốc (viêm da do tiếp xúc)
bệnh đă được nói tới
một số bịnh xơ phổi
viêm đại tràng chảy maú
viêm hồi tràng cronh
thiểu năng cận giáp
viêm màng mạch nhỏ
bệnh trụi tóc
vitiligo (bệnh bạch biến)
xơ gan mật
viêm da mụn tái phát
hội chứng dressler
luput do thuốc
*bịnh có phức hợp miễn dịch
-thể cấp
bịnh huyết thanh
viêm cầu thận cấp
viêm mạch (có ban xuất huyết)
-thể măn
luput ban đỏ rải rác
viêm cầu thận kinh
viêm đa khớp dạng thấp
gryoglobulin huyết
hội chứng gougerot – sjorgen
viêm mạch hoại tứ
viêm da – cơ và viêm da cơ
xơ gan mật tiên phát
*thải loại
thải loại ghép da và cơ quan
thải loại khối u *bênh lư miễn dịch sau nhiễm khuẩn
viêm nội tâm mạc bán cấp
bịnh chagas
bịnh phong
bịnh gan cấp
viêm gan măn
bịnh sán máng gan lách
viêm thấp khớp cấp
bịnh đă được nói tới
bịnh xơ cứng b́ rải rác
hội chứng tăng sinh miễn dịch
myelom
bịnh waldestrom
hội chứng sezary
suy giảm miễn dịch
-bẩm sinh
-thứ phát
hội chứng siđa
điều trị ức chế miễn dịch
bịnh máu ác tính
nhiễm khuẩn (sởi, ho gà …)

bảng dài trên cũng chưa phải là đầy đủ, những tiến bộ khoa học bây giờ và tương lai c̣n có thể kéo dài hơn nhiều. bảng ấy c̣m nói lên là hợp lư, cách sắp xếp bịnh lư miễn dịch như là bịnh lư một hệ thống, như chúng ta đă làm. thật vậy trong bịnh lư trước đâyvà đén nay vẫn c̣n’ ngườ ta xếp các bịnh theo cơ quan bị bịnh (dù trong bịnh lư nội khoa vẫn phải có các mục bịnh hệ thộng khi chưa rơ ràng ở một cơ quan nào). nhưng hiện đang có xu hướng thay thế bằng cách xếp loại bịnh theo cơ chế bịnh sinh trong đó có thể để gần nhau những bịnh rất khác nhau về mặt lâm sàng nhưng rất gần nhau về mặt sinh bịnh. trong danh mục kể trên không thiếu ǵ những thí dụ như vậy, xếp loại các bịnh u theo mô bị bịnh là một thí dụ, và với chúng ta, xếp loại theo cơ chế miễn dịch cũng là một thí dụ mới bổ sung thêm.
một loạt những bịnh chưa rơ nguyên nhân cũng đang xếp hàng để nhảy vào danh sách trên như bịnh vẩy nến, bịnh xơ cứng cột, bịnh teo cơ, nhất là từ khi người ta thấy rơmối liên quan ngày càng rơ giữa hệ thống thần kinh nội tiết vối hệ thọng miễn dịch. đă từ lâu người ta biết rơ tác dụng của trục dưới đồi - tuyến yên – thượng thận trên đáp ứng miễn dịch (tác dụng ức chế của steroid). đén nay người ta c̣n phát hiện thấy hệ thống glia của thần kinh cũng nằm trong hệ thống tế bào tŕnh diện kháng nguyên và cũng tiết ra các cytokin như anh em của chúng ở hệ liên vơng nội mô nơi khác. trên các tế bào thần kinh c̣n phát hiện được các receptơ với các cytokin, ngược lại th́ các tế bào miễn dịch lại có receptơ với một số chất dẫn truyền thần kinh như acetycholin, norepinephrin, endorphin…cũng v́ thế cho nên các khái niện về cơ địa, thể tạng ngày càng trở lại vị trí xưa kia đă từng được nói đến. trong quyển sinh lý bịnh (1978) chúng tôi đă đưa ra một định nghĩa về thể tạng: “là tổng hợp các đặc điểm chức năng và h́nh thái của cơ thể; các đặc điểm này khá bền vững, h́nh thành trên cơ sở tính di truyền và qyuết định những phản ứng của cơ thể đối với tác nhân bên ngoài”. mặc dù khái niệm đó chưa được rơ ràng song nhưng tiến bộ về gien học và sinh học phân tử ngày nay cho thấy miễn dịch đóng vai tṛ quan trọng nếu không phải là trung tâm của thể tạng (gien ir ở chuột và gien dr ở người quyết định đáp ứng miễn dịch là mộy bằng chứng khoa học cho khái niệm trên).
việc t́m hiểu cơ chế miễn dịch trong bịnh sinh không những giúp người thầy thuốc nắm được quá tŕnh phát sinh và phát triển của bịnh mà c̣n soi sáng công việc điều trị. khi biết bịnh có hay có thể có cơ chế miễn dịch th́ việc điều trị thích hợp là dùng liệu pháp miễn dịch. do đó cách điều trị này trở nên ngày càng được chú ý. từ cuối thế kỷ trước người ta đă chế ra vacxin và huyết thanh trị bịnh, đén nay th́ ngoài những cải tiến, người ta c̣n chế thêm ra nhiều thứ khác.
về phương diện điều trị, đă từ lâu người ta bỏ những huyết thanh dị loại v́ chúng gây ra phản ứng chết người mà dùng huyết thanh đồng loại như gamma – globulin của bịnh nhân vừa khỏi bịnh. nhờ hiểu biết sâu hơn về cơ chế tương tác giữa các tế bào miễn dịch và cũng nhờ những tiến bộ kỹ thuật sinh học phân tử mà người ta đă sản xuất được những chất sinh học như các kháng thể đơn clon, interferon, cytokin…có hiệu quả trong điều trị một số bịnh hiểm nghèo như ung thư, viêm gan măn tiến triển… trước đây, để hạn chế những phản ứng miễn dịch có hại, ngưới ta hay dùng những huốc ức chế miễn dịch có tính chất chung chung như các thuớc thuộc họ steroit (corticoit…), hay không phải steroit (chất chóng chuyến hoá hay ankyl hoá…). đến nay nhờ những hiểu biết sâu hơn về những yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch , người ta đă tổng hợp được những chất ức chế miễn dịch có tính đặc hiệu hơn. điển h́nh là chất cyclosporin a lấy từ một loài nấm đất ở nauy có tác dụng ức chế đặc hiệu đối với tế bào t4 và đă được dùng rất có kết quả trong ghép thận nói riêng và ghép cơ quan nói chung. ngoài ra nó c̣n được dùng bước đàu trong điều trị bịnh tự miễn khá hiệu nghiệm.
đối với những trạng thái suy giảm miễn dịch người ta đang nghiên cứu sử dụng những chất điều biến miễn dịch như các chất chiết tách từ một số vi khuẩn (bcg, mycobacterium parvum, klebsiella pneumoniae…) hay từ một số nấm (discomyceies cittoraspichia fermentaris, lentinan) hay từ một số thảo mộc trong y học cổ truyền (rễ nhàu, hạ khâu thảo, hoàng kỳ…). cao cấp hơn nữa người ta sử dụng interleukin, tnf, interferon… kỹ nghệ sinh học để mà sinh tổng hợp những chất do tế bào sản xuất như các nhưng điều chính trong loại bịnh này vẫn là t́m cho ra nguyên nhân gây ra suy giảm miễn dịch mà điều trị, như trong suy giảm do dinh dưỡng th́ phải bồi dưỡng, suy giảm thứ phát nhiễm khuẩn th́ phải tiêu diệt vi khuấn sinh bịnh, cũng v́ thế mà cho đến nay việc chữa bịnh aids vẫn chưa có kết qua mặc dù biết rất rơ virus gây bịnh, vị trí tác dụng của nónhưng chưa có thuốc đặc hiệu tiêu diệt nó.
nói tóm lại th́ việc t́m ra cách ức chế hay tăng cường một cách đặc hiệu c̣n phụ thuộc vào những tiến bộ của miễn dịch học cơ bản trong tương lai giúp hiểu rơ hơn cái ma trận tương tác giữa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. dẫu sao th́ qua những điều vừa tŕnh bày moat cách tóm tắt chúng ta có thể thấy rơ 2 mục tiêu chính của miễn dịch học như dă nói trên.
2.2 miễn dịch học như là một môn khoa học cơ bản
những nghiên cứu ban đầu về đáp ứng miễn dịch đă cho thấy đặc điểm nổi bật là tính đặc hiệu của kháng thể dịch thể hay tế bào. chúng đều có khả năng nhận diện ra cái nhóm quyết địnhkháng nguyên đă gây mẫn cảm để sinh ra loại kháng thể tương ứng. rất nhiều giả thuyết đă được đề ra, nhằm giải thích tímh đặc hiệu, nghĩa là tính đa dạng của kháng thể (giả thuyết khuôn, giả thuyết thông tin…) nhưng đều chưa giải thích thoả đáng được hiện tượng là: thế giới sinh vật muôn h́nh muôn vẻ và có rất nhiều chất khác nhau, vậy làm sao mà khi một sinh vật tiếp xúc với một kháng nguyên lạ, lại có thể sinh ra kháng nguyên đặc hiệu với kháng nguyên ấy. kể từ những năm 60 của thế kỷ này, các nhà khoa học đă đi sâu vào cấu trúc phân tử của kháng thể tức là các globulin miễm dịch(edelman và pỏtẻ, giải thưởng nobel 1973) th́ miễn dịch học đă trở thành một môn khoa học cơ bản. sinh học phân tử đă cho phép biết về cấu trúc, đầu tiên là các globulin miễn dịch, sau là các rexeptow có tính chất kháng thể có trên bề mặt các tế bào lympo khác nhau. hiện nay người ta đặt chúng dưới tên chung là thuộc họ “siêu gia đ́nh globulin miễn dịch”. nói chung là các chuỗi đa peptit tương đối giống nhau về tŕnh tự axit amin tạo thành các “vùng” (domain) cũng như liên kết giữa các chuỗi với nhau nhờ các cầu nối 2s. đáng chú ý là trong các vùng hằng định và những vùng thay đổi kết thúc ở đầu tận cùng nh2 của của chuỗi bằng những vùng cực kỳ thay đổi. lý thú nhất là chính tại vùng cực kỳ thay đổi này là: chỗ mỗi kháng thể kết hợp với nhóm quyết định kháng nguyên đặc hiệu. như vậy cơ thể sinh vật đă bằng cách thay đổi vùng này mà làm cho mỗi kháng thể thích hợp về mặt lập thể với cấu trục của nhóm qyết định kháng nguyên như ch́a với khoá. hiện tượng có vùng thay đổi và cực kỳ thay đổi trong các chuỗi đa peptit của phân tử globulin miễn dịch đă làm đau đầu các nhà gien học. theo quan niệm kinh điển về gien học do watson và crick đă t́m ra (nobel 1962) mỗi gien mă cho một protein hay nói một cách khác là số lượng cũng như tŕnh tự các axit amin trong chuỗi đa peptit đă được mă sẵn bởi số lượng và tŕnh tự những nucleotit trong một đoạn dna được gọi là gien. watson đă từng viết: “tất cả đă dược mă hoá bên trong tế bào”. người ta đă cho sự thay đổi trên là do những biến dị thân hoặc mầm trong chu kỳ phát triển của tế bào sinh kháng thể dưới áp lực của kháng nguyên. nhưng những giả thuyết đó cùng chỉ là giả thuyết, tương tự như giả thuyết trước đây cho rằng kháng nguyên vào trong cơ thể trở thành khuôn cho chuỗi đa peptit h́nh thành kháng thể uốn theo (pauling, 1942).
may mắn là vào những năm 70 của thế kỷ này các tiến bộ về gien học (t́m ra enzim sao ngược của temin – giải nobel 1975; t́m ra cách xác định tŕnh tự các nucleotic trong các đoạn dna, walter gilbert – giải nobel 1980) đă cho phép đi từ rnam mă cho các chuỗi đa peptit của ig lên đến tận đoạn dna của nhân mà từ đó rnam đă đựoc sao chép. cách ấy người ta gọi la “ gien học thuận” mặc dù đă dùng enzym sao chép ngược. susumo tonegawa (giải thưởng nobel năm 1987) đă chứng minh rằng trong quá tŕnh sao chép từ dna nguyên thuỷ sang arn th́ có nhữnh đoạn dna được sao chép lại gọi là exon, xen lần vào là những đoạn không được sao chép là intron. ngay đến rna nguyên phát ấy cũng lại c̣n được cắt bỏ bớt trước khi hoàn thành rnam của riboxom mă cho chuỗi đa peptit của ig. như vậy, một chuỗi đa peptit là do nhiều đoạn gien khác nhau xếp lại mà thành, một quan niệm trái với quan niệm kinh điển nói trên. cho đến ngay chính crick cũng đă phải công nhận phát minh của tonegawa đă là một “tiểu cách mạng” trong sinh học nói chung và trong gien học nói riêng. đến nay người ta ước tính có khoảng 6 gien mă cho chuỗi ll (chuỗi nhẹ lamda), 500 đến 2000 gien mă cho chuỗi nhẹ lk (chuỗi nhẹ kappa) và khoảng 200 - 1000 gien khác nhau mă cho chuỗi nặng h. để h́nh thành một gien mă cho chuỗi đa peptit th́ phải có sự tái tổ hợp mỗi gien của mỗi loại lại. bằng cách ấy ta sẽ có khoảng 12 x 107 cách khác nhau; đó là chưa kể nhừng đột biến điểm vẫn có thể xảy ra trong quá tŕnh phân chia tế bào. như vậy ta thấy ngay sinh vật bằng cách tái tổ hợp và sắp xếp lại một nhóm có hạn các gien khác nhau đă có thừa khả năng để đáp ứng sinh kháng thể với những protein có thể có trong các sinh vật khác nhau kể cả những kháng nguyên mà con người đă và sẽ tổng hợp ra. người ta ước tính là có khoảng 5 x 104 . nhưng nếu dùng cách tái tổ hợp dể cho những gien mă cho khoảng 100 axit amin th́ sẽ có con số lên tới 20100 .
vào những năm 1980 trở về đây những tiến bộ mới về kỹ thuật đă giúp t́m ra rất nhiều vấn đề trong mối tương tác các tế bào và kể cả những ǵ xảy ra bên trong tế bào ở mức độ phân tử. đó là phương pháp “gien học ngược” (génétique inverse). nhờ việc t́m ra những enzym hạn chế khác nhau (arber, smith và donathan giải thưởng nobel 1978) người ta đă có thể cắt dna thành rất nhiều đoạn. những đoạn đó rất đa dạng, thay đổi không những từ giống này sang giống khác mà c̣n từ cá thể này sang cá thể khác. cho nên đă sinh ra cụm từ “tính đa dạng chiều dài của nhừng đoạn hạn chế” (rflp: restriction fragment length polymorphysm). các enzym hạn chế đă giúp cắt nhỏ dna thành những đoạn nhất định để có thể dễ dàng xác định tŕnh tự nocleotic của chúng. hơn thế nữa bằng phản ứng chuỗi polymeraz (pcr) người ta lại có thể nhân mỗi đoạn lên hàng triệu lần để có đủ số lượng cần thiết của mỗi đoạn dùng cho các thao tác cần thiết khác. người ta lại có thể đem những đoạn đó chuyển nạp vào bên trong chuỗi dna plasmic hay cosmic của một vi sinh vật hay ngay vào trong dna nhân của chúng. nếu có gien khởi phát th́ chúng sẽ sinh tổng hợp ra protit mà đoạn hạn chế ấy mă. gần đây người ta c̣n thành công trong việc chuyển gien đoạn hạn chế ấy ngay bên trong tế bào phôi của sinh vật cấp cao (chuột) hay vào tế bào gốc. chuột con lớn lên sẽ mang đoạn gien hạn chế và sẽ sinh tổng hợp ra chuỗi đa peptit mà đoạn rna hạn chế mă. mới đây nhất, việc chuyển gien này đă được đơn giản hơn bằng cách dùng ngay tế bào gốc (sterm cells) của chuột trưởng thành rồi lại đưa vào chính chuột ấy. phương pháp gien học ngược đă cho phép t́m ra chức năng của những gien khác nhau như những gien mă cho các receptor có trên bề mặt tế bào nói chung và các tế bào miễn dịch, các gien mă cho những phân tử bám dính (cam : cellular adhesion molecules).
nói tóm lại nhờ những tiến bộ sinh học phân tử và gien học phân tử nói trên người ta hiện nay có thể h́nh dung hệ thống miễn dịch như sau:
đó là một hệ thống gồm rất nhiều loại tế bào khác nhau nhưng bắt nguồn từ tuỷ xương, có thể tập trung nhiều thứ tại một chỗ như hạch lympo, tuyến ức, lách… hoặc lưu động rải rác trong toàn cơ thể cả trong máu lẫn trong gian bào.
chức năng chung của chúng là bảo vệ cơ thể chống lại những tác nhân có hại (làm thay đổi) cho cơ thể bằng nhiều biện pháp khác nhau nhằm giữ cho cơ thể được toàn vẹn.
chúng tương tác với nhau qua nhiều quá tŕnh phức tạp như trực tiếp tế bào-tế bào (nhờ các phân tử bám dính tế bào, tế bào-cơ chất nghĩa là nhờ những chất mà mỗi tế bào tiết ra và tác đông lên tế bào khác qua những receptơ thích ứng kiểu như các hormon và mô đích. những chất tiết này mang tên chung là các cytokin (cyto: tế bào, kin: chất có hoạt năng) hay có tên riêng thông dụng là interleukin. những cytokin thường chỉ có tác dụng gần nên c̣n được gọi là có chức năng paracrin dể phân biệt với telocrin do tế bào của ḍng lympo b tiết ra. sự tương tác này cực kỳ phức tạp bởi lẽ một tế bào có thể tiết ra nhiều cytokin khác nhau rố lại có nhiều receptơ với những cytokin của những tế bào khác tiết ra. tất cả kháng thể cũng như các cytokinvà các receptơ tương ứng tạo ra những mạng lưới chằng chịt về các mối tương tác mà các nhà miễn dịch học hiện nay đang tốn công t́m cho ra cái ǵ là chính, cái ǵ là phụ, cái ǵ là đầu cái ǵ là thứ nhất, cái ǵ điều hoà cái ǵ … cho nên, mục tiêu của miễn dịch học như là một môn khoa học cơ bản có thể gặp trong:
(1) phát hiện cơ sở gien học và phân tử ngày càng tinh vi về tính đa dạng của sự nhận diện kháng nguyên, nói cách khác là tính đặc hiệu miễn dịch.
(2) xác định sự điều hoà trong các mạng lưới chằng chịt khi b́nh thường cũng như khi bịnh lư.
(3) t́m hiểu những cơ chế của đáp ứng miễn dịch như là một phương tiện bảo vệ cơ thể.
tất nhiên những nghiên cứu về miễn dịch cơ bản sẽ có ứng dụng trong y học như ta thấy ở phần trước, ngược lại nghiên cứu cơ chế miễn dịch trong bịnh lư ở người hay vật cũng sẽ cung cấp thêm dữ kiện đẻ cong nhận hay phủ nhận những lý thuyết mà miễn dịch cơ bản đă đề ra, góp phần không nhỏ vào sự tiến bộ của khoa học mới mẻ này.
3. sự phát triển miễn dịch học là cơ sở cho công nghệ sinh học
nếu như ngay từ thuở ban đầu của sự phát triển miễn dịch học, khoa học này đă dược ứng dụng một cách có hiệu quả trong việc sản xuất các vacxin pḥng bịnh, các huyết thanh trị bịnh và chẩn đoán, th́ với sự phát triển trong mấy chục năm gần đây, miễn dịch càng được ứng dụng trong công nghệ sinh học nhiều hơn, nhằm đáp ứng hai mục tiêu chủ yếu là:
t́m ra thêm những phương thức pḥng và trị bịnh bằng các cách tỏng hợp hoá học hay sinh học (công nghệ sinh học) rút ra từ những kết quả nghuên cứu lư thuyết cơ bản hay ứng dụng vừa nói bên trên.
t́m ra những phương thức chẩn đoán bịnh bằng kỹ thuật miễn dịch, dựa trên nguyên lư lư thuyết mới phát hiện và sản xuất ra những chế phẩm sinh học mới, làm ra được nhờ kỹ thuật sinh học, nhằm làm sao những phương tiên chẩn đoán ấy ngày càng phong phú, chính xác và nhạy hơn.
3.1. vacxin
trong xu hướng nghiên cứu vacxin hiện nay, người ta cố gắng t́m trong mớ kháng nguyên có trong một sinh vật gây bịnh để t́m ra một vài loại kháng nguyên có khả năng sinh kháng thể tiêu diệt mạnh nhất và ít độc nhất đối với vật chủ. một ví dụ điển h́nh đó là vacxin chống viêm gan virut b ban đầu ngựi ta dùng một hỗn hợp cả virut nguyên lẫn các thành phần khác của nó có trong huyết tương của người lành mang virut viêm gan b.
nhưng sau nhờ t́m hiểu sâu dược cấu trúc của con virut và nhờ những công nghệ thái lắp gien người ta đă xác định được gien tiền s (pre-s) mă cho một kháng nguyên, có khả năng sinh miễn dịch tốt đối với bịnh này. người ta đà chuyển nạp gien vàp trong tế bào buồng trứng hamster để sản xuất ra một lượng lớn kháng nguyên pre-s dùng làm nguyên liệu cho vacxin. người ta hy vọng có thể áp dụng biện pháp đó đối với nhiều loài vi sinh vật gây bịnh khác nhau, và nếu đem chuyển nạp chúng vào cùng một vi sinh như virut đậu ḅ th́ chỉ cần dùng loại vacxin này tiêm chủng một lần là có thể gây miễn dịch chống được nhiều bịnh khác nhau.
3.2. huyết thanh học
với huyết thanh trị liệu cũng vậy. trước đây người ta dùng huyết thanh lấy từ ngựa, cừu được mẫn cảm chống vi khuẩn gây bịnh; sau đó người ta dùng huyết thanh lấy từ người vừa khỏi bịnh, rồi dùng phần gamma-globulin chiết tách từ những huyết thanh có kháng thể ấy. ngày nay với kỹ thuật tế bào lai người ta đă có huyết thanh đơn clon chỉ chống một nhóm quyết định kháng nguyên quan trọng sinh bịnh mà thôi. ví dụ huyết thanh idiotype chống tự kháng thể thấy trong bịnh đái đường tự mẫn, huyết thanh chống tự interleukin-6 để chống viêm, những kháng thể đơn clon dùng trong trị liệu (thỏ, chuột…) nhưng người ta chưa lường được hết tác dụng v́ cái mạng lưới cực kỳ phức tạp ấy. những kháng nguyên đơn clon đă được dùng rộng răi dể chẩn đoán trong những kỹ thuật tân kỳ như elisa, ria…
hai chất cytokin hiện nay được dùng tương đối rông răi là ifn, và interleukin-2. interferon được dùng chủ yếu trong bịnh lokoz kinh và lokoz có bạch cầu lông. c̣n il-2, th́ đang được dùng ex-vivo trong nhiều bệnh ung thư đă có kết quả. dù sao chúng c̣n nằm trong phạm vi thử nghiệm và c̣n quá đắt.ví dụ giá cho một năm điều trị lokoz (leucose) bằng ifn lên tới 20.000usd. theo boston chemicals consultant, trong số 65tỷ usd tiền bán các chế phẩm sinh học năm 1990 trên thị trường thế giới ,tiền bán những chất chính như il, ifn, tnf, csf

chương ii
khái niệ m về đáp ứng miễn dịch
đại cương
trong cộng đồng sinh vật, đấu tranh sinh tồn là một trong các qui luật tự nhiên, cho nên mọi sinh vật đều có ít nhiều khả năng tự bảo vệ chống lại sự xâm nhập của bất kỳ vật lạ nào, nhằm bảo toàn tính toàn vẹn của chúng. khả năng tự bảo vệ xuất hiện ngay ở cơ thể sống nhỏ bé chưa tiến hoá. cùng với sự tiến hoá của sinh vật, các biện pháp bảo vệ ngày càng phong phú và hoàn thiện, trong đó đáp ứng miễn dịch là một biện pháp quan trọng và phức tạp nhất.
miễn dịch (immunity) là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật lạ (trong miễn dịch học gọi là kháng nguyên). ở cơ thể con người, đáp ứng miễn dịch có thể tạm chia ra làm hai loại: miễn dịch tự nhiên và miễn địch thu được, song cấn lưu ý là hai loại đáp ứng này liên quan với nhau rất chặt chẽ.
1. miễn dịch tự nhiên hay miễn dịch không đặc hiệu
1.1 khái niệm
miễn dịch tự nhiên (native immunity, natural immunity) hay miễn dịch không đặc hiệu (non-specific immunity) là khả năng tự bảo vệ sẵn có và mang tính di truyền trong các cơ thể cùng một loài.
nói cách khác, đó là khả năng tự bảo vệ của một cá thể có ngay từ lúc mới sinh, không đ̣i hỏi phải có sự tiếp xúc trước của cơ thể với các kháng nguyên của vật lạ (tức là không cần phải có giai đoạn mẫn cảm ).
cơ chế này phát huy tác dụng, dù là kháng nguyên xâm nhập lần đầu hay các lần sau, nhưng nó có vai tṛ quan trọng ở lần đầu tiên, v́ lúc này đáp ứng miễn dịch thu được chưa phát huy tác dụng. trong nhiều trường hợp, miễn dịch tự nhiên là giai đoạn mở đầu cho miẽn dịch thu được.
1.2 các hàng rào của đáp ứng miễn dịch tự nhiên:
1.2.1 - hàng rào vật lư:
đó là da và niêm mạc có tác dụng ngăn cách nội môi của cơ thể với ngoại môi xung quanh.
da lành lặn, không bị sây sát sẽ cản trở sự xâm nhập của kháng nguyên. da gồm rất nhiễu lớp tế bào, lớp tế bào ngoài cùng đă sừng hoá, luôn dược bong ra và đổi mới, đâ tạo ra một cản trở vật lý trước sự xâm nhập của kháng nguyên.
niêm mạc. tuy chỉ có một lớp tế bào nhưng cũng có tác dụng cản trở tốt, v́ ngoài tính đàn hồi như da, nó c̣n được bao phủ bởi lớp chất nhầy. chất nhầy do những tuyến ở dưới niêm mạc tiết ra, tạo nên một màng bảo vệ làm cho vi khuẩn và các vật lạ không bám thẳng được vào tế bào, mà sự bám này là một điều kiện tiên quyết để chúng có thể xâm nhập vào sâu hơn. một số niêm mạc (mắt, miệng, đường tiết niệu) thường xuyên được rửa sạch bởi các dịch tiết, loăng (nước mắt, nước bọt, nước tiểu). một số niêm mạc khác, đặc biệt là niêm mạc ở đường hô hấp, lại có các vi nhung mao luôn luôn run động, có tác dụng cản bụi mang theo vi khuẩn và các vật lạ, không cho chúng vào phế nang và đẩy dần chúng ra khỏi phế quản cùng phản xạ ho và hắt hơi.
1.2.2 hàng rào hoá học
da và niêm mạc có vai tṛ quan trọng là ngăn cách cơ thể với môi trường bên ngoài. do đó, ngoài tác dụng cản trở cơ học, chúng c̣n được tăng cường bởi một số yếu tố hoá học.
trên da, nhờ có các chất tiết như axit lactic (tạo độ toan) axit béo của mồ hôi và tuyến mỡ dưới da mà các vi khuẩn không tồn tại lâu được. l. arnold đặt bacterium progidisum trên da th́ thấy sau 10 phút chỉ c̣n 10% có khả năng gây bệnh, sau 30 phút là 0%.
tại niêm mạc, chất nhầy che chở bề mặt tế bào khỏi tác dụng của enzyme neuraminidase của vi khuẩn. dịch tiết của các tuyến như nước mắt, nước bọt, nước mũi, sữa … có nhiều lysozyme, trong đó có muramidase, có tác dụng trên màng tế bào vi khuẩn. nhứng thành phần khác của huyết thanh như bổ thể (complement), interferon thấm ra ngoài niêm mạc tham gia vào quá tŕnh bảo vệ không đặc hiệu này.
như vậy, tại da và niêm mạc, hàng rào hoá học phối hợp và làm tăng tác dụng của hàng rào vật lư. một số tế bào, nhất là các thực bào chuyển từ máu qua niêm mạc, cũng tham gia vào đáp ứng miễn dịch tự nhiên.
một khi kháng nguyên dă vượt qua được hàng rào da và niêm mạc th́ sẽ gặp phái hàng rào hoá học ngay bên trong cơ thể, đó là huyết thanh có chứa lysozym, protein phản ứng c (crf: c reactive protein), các thành phần của bổ thể, interferon, …
tại ổ viêm, nồng độ protein phản ứng c tăng cao, cùng với sự có mặt của ion ca++, có tác dụng đối với phế cầu trùng và có thể cố định cả bổ thể nữa. bổ thể có thể được hoạt hoá bởi các chất hydrat cacbon, lypopolysaccarit, ... của vi khuẩn, do đó chọc thủng vách tế bào và làm dung giải vi khuẩn.
bổ thể là một hệ thống nhiều thành phần, bản chất protein được hoạt hoá theo một tŕnh tự nhất định. khi được hoạt hoá, mỗi thành phần được cắt ra ít nhất làm hai phần, mỗi phần có tác dụng riêng. một số thành phần bổ thể khi được hoạt hoá, như c3a, c5a có tác dụng hóa ứng động bạch cầu, gây dăn mạch, giải phóng các hoá chất trung gian từ các hạt của bạch cầu ái kiềm. một số thành phần khác, như c3b, c̣n dính vào vi khuẩn, giúp cho các tế bào thực bào dễ tiếp cận và tiêu diệt vi khuẩn, v́ trên bể mặt các tế bào này có các receptor đặc hiệu dành cho c3b (c3r). đó là tác dụng chuẩn bị của bổ thể.
interferon là một họ protein được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, có hoạt tính đề kháng không đặc hiệu các virus nhiễm ở tế bào cùng loài. khi xâm nhập vào trong tế bào, virus sẽ hướng bộ máy nhân bản của tế bào hoạt động theo chiều hướng có lợi cho chúng khiến tế bào bị phá huỷ. nhưng các tế bào bị nhiễm virus lại có khả năng sinh ra interferon thấm ra các tế bào chung quanh, giúp cho chúng không bị virus xâm nhập tiếp. như vậy, interferon cũng có tác dụng như một loại thuốc kháng sinh tự nhiên giống như lysozym dối với vi khuẩn, nhưng tất nhiên với cơ chế khác hẳn. interferon kích thích các tế bào sản sinh ra một protein phong bế quá tŕnh sao chép của virus ở khâu rna thông tin (rnam) nhờ đó mà tế bào không bị nhiễm virus nữa, kể cả đối với một virus khác.
1.2.3 - hàng rào tế bào:
đây là hàng rào quan trọng và phức tạp nhất. trên niêm mạc có rất nhiều tế bào có khả năng thực bào di tản từ nội môi ra. chúng dă được metchnikoff phát hiện ra từ những năm đầu thế kỷ xx gồm hai loại: tiểu thực bào (microphage) và đại thực bào (macrophage). tiểu thực bào là những bạch cẩu đa nhân trung tính của máu, c̣n đại thực bào cũng bắt nguồn từ tuỷ xương phân hoá thành tế bào đơn nhân (monocyte) ở máu rồi di tản tới các mô trở thành hệ thống vơng nội mô.
quá tŕnh thực bào được chia lâm ba giai đoạn:
1.2.3.a giai đoạn gắn:
các vi sinh vật khi gặp các thực bào sẽ dính vào màng thực bào nhờ các receptor bề mặt khác nhau. các receptor này có thể là các phân tử của thực bào như mbp (manose binding protein), các adhesin, hoặc thông qua các thành phần của bổ thể như c3, c5 bởi các c3r, c5r sau khi các thành phần này đă bám trước trên đối tượng của thực bào (vi khuẩn).
sự kiện đối tượng thực bào gắn vào receptor sẽ khởi động việc chuyển tín hiệu vào bên trong tế bào để gây nên qua tŕnh nuốt và tiêu.
1.2.3.b giai đoạn nuốt:
màng tế bào bị lơm vào, chất nguyên sinh sẽ tạo ra các chân giả bao lấy vi sinh vật rồi đóng kín lại tạo thành “hốc thực bào” (phagosom) (phago: ăn; som: thể)
1.2.3.c giai đoạn tiêu:
các hạt lysosom đến gần các hốc thực bào, xảy ra hiện tượng hoà màng, màng lysosom hoà cùng màng phagosom (gọi là phagolysosom). các chất có trong lysosom sẽ đổ vào hốc thực bào để tiêu huỷ đối tượng thực bào. trong phago-lysosom, vi sinh vật bị tiêu diệt bởi các nhân tố như: ph axit, enzyme thuỷ phân, polypeptide diệt khuẩn, superoxyt (sản phẩm của sự bùng nổ oxy hoá nội bào).
quá tŕnh thực bào được khuyếch đại bởi một số thành phần bổ thể đă đượchoạt hoá. đồng thời, trong một chừng mực nhất định, sự pḥng thíc ra khỏi tế bào các thành phần của phago-lysosom làm tăng phản ứng viêm cấp, tăng tính thấm thành mạch, tăng huy động bạch cầu đến ổ viêm. các bạch cầu giải phóng các chất gây sốt làm tăng quá tŕnh thực bào.
tế bào diệt tự nhiên (nk: natural killer cells) là biến thể của lymphocyte nhưng có khả năng tiêu diệt không đặc hiệu các tế bào u và các tế bào chứa virus bằng chất tiết của chúng (perforin).
1.2.4 hàng rào thể chất
cho đến nay người ta vẫn chưa hiểu rơ được hết các yếu tố của hàng rào thể chất, chỉ biết đó là tổng hợp tất cả các đặc điểm h́nh thái và chức năng của cơ thể. những đặc điểm đó khá bền vững, có tính di truyền, quyết định tính phản ứng của cơ thể trước những yếu tố xâm nhập. chính hàng rào này đă tạo nên sự khác nhau giữa loài này với loài khác, cá thể này với cá thể khác, tước sự tấn công của vật lạ. nói một cách khác, hàng rào thể chất đă tạo nên t́nh huống lá cá thể này, loài này có thể hoàn toàn hay ít nhiều đề kháng với một sự xâm nhập của một loại vi sinh vật nào đó, hoặc ngược lại nhạy cảm với một số loại khác.
ngày nay, những thành tựu mới nhất về di truyền miễn dịch học đă xác nhận khái niệm thể chất trong bệnh sinh (pathogenesis) của một số bệnh, cụ thể là các bệnh có hệ số liên quan cao đối với một số nhóm hoà hợp mô chủ yếu.
1.2.5 viêm không đặc hiệu
tất cả cơ chế bảo vệ trên đây có thể thấy ở một hiện tượng rất thường gặp, đó là viêm không đặc hiệu. hiện tượng này đă được đề cập đến từ thời thượng cổ với 4 triệu chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau. về bản chất, cốt lơi của quá tŕnh viêm là phản ứng của tế bào, kèm theo hàng loạt các chuỗi phản ứng với mục đích làm cho phản ứng của tế bào được thuận lợi hơn.
phản ứng vận mạch, trước tiên do cơ chế thần kinh sau đó là cơ chế hoá học, làm giăn mạch, tăng tính thấm thành mạch, kết quả là làm tăng sự xuyên mạch của các bạch cầu. một khi yếu tố lạ vượt qua được hàng rào vật lư vào được bên trong cơ thể th́ bản thân nó có thể gây ra được nhứng huỷ hoại mô thuỳ thuộc vào sức mạnh vật lư và hoá học của chính bản thân nó. huỷ hoại này, trước hết, sẽ gây nên các phản xạ thần kinh co mạch tức thời của cơ thể vật chủ song không kéo dài được lâu. đồng thời, một số tế bào có thể bị phá huỷ và phóng thích histamin sẵn có ra gian bào gây hoạt hoá bổ thể tạo các hợp chất hoạt hoá thành mạch như c3a, c5a,… hoặc kích thích chuyển hoá ở màng tế bào như từ axit arachidonic tạo thành các chất hoạt mạch khác như prostaglandin và leukotrien. nhiều chất trung gian khác sẵn có hoặc mới h́nh thành do yếu tố lạ gây bệnh được phóng thích tại nơi yếu tố này xâm nhập. quan trọng nhất là các đại thực bào (tế bào langerhans ở dưới da, nguyên bào sơ cấp hay đại thực bào từ máu ra). dưới kích thích của yếu tố viêm (vật lạ, vi sinh vật, …) đại thức bào tiết interleukin-1 (il-1), interferon (ifn) là những cytokin có tác dụng khuyếch đại phản ứng tại chỗ và toàn thân.
1.2.5.a phản ứng tại chỗ
các cytokin nêu trên có tác dụng:
hoá ứng động bạch cầu (tiểu thực bào là chủ yếu): hấp dẫn, lôi kéo bạch cầu bằng tác nhận hoá học
cảm ứng xuất hiện các phân tử bám dính trên mặt các bạch cầu và trên bề mặt tế bào nội mô thành mạch tạo ra hiện tượng bạch cầu bám vào đây rồi chui qua thành mạch, tiến tới ổ viêm.
cảm ứng các hoạt động nội bào của bạch cầu: hoạt hoá hệ thống chuyển tin (adenylcyclase, protein g), hệ thống tín hiệu thứ 2 (phosphoryl oxy hoá) làm cho các tế bào hiệu ứng thay đổi h́nh dáng, vận động, mất hạt, tăng oxy hoá.
1.2.5b toàn thân
cùng với các cytokin nêu trên, đại thực bào c̣n tiết il-6 có tác dụng trên thần kinh trung ương gây sót, gây cảm ứng hoạt động trục dưới đồi – thượng thận, đặc biệt làm cho tế bào gan tăng cường sản xuất các protein tham gia vào quá tŕnh viêm gọi chung là các protein của pha viêm cấp (app: acute phase protein).
như vậy, ngay khi có sự xâm nhập của kháng nguyên th́ phản ứng viêm không dặc hiệu đă đuợc h́nh thành, tuỳ mức độ mănh liệt của phản ứng mà cơ thể không nhận biết hoặc dủ mạng để thể hiện đầy đủ 4 triệu chứng cơ bản sưng, nóng, đỏ, đau. một số chất tiết tại chỗ gây hoá ứng động bạch cầu, thu hút chúng tới ổ viêm. tại đây, tiểu thực bào và đại thực bào có nhiệm vụ tiêu diệt và loại trừ yếu tố gây viêm. bạch cầu ưa axit và bạch cầu ưa kiềm có vai tṛ điều hoà phản ứng viêm. các chất tiết kèm theo như fibrinogen, globulin, bổ thể, … bao vây ổ viêm, hạn chế sự lan rộng của yếu tố gây viêm cũng có tác dụng khuyếch đại phản ứng.
như vậy, về cơ bản, phản ứng viêm là phản ứng có lợi cho cơ thể, nó chỉ có hại khi các phản ứng này mănh liệt quá mức b́nh thường.
tóm lại, khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ gặp phải hàng loạt các cơ chế bảo vệ không đặc hiệu trong đáp ứng miễn dịch tự nhiên, với mục đích tiêu diệt và loại trừ chúng ra khỏi cơ thể. một số kháng nguyên khi tái xâm nhập, th́ chúng sẽ gặp phải các cơ chế đặc hiệu trong đáp ứng miễn dịch thu được. như vậy, đáp ứng miễn dịch tự nhiên có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch thu được, ngược lại, một khi đáp ứng miễn dịch thu được sẽ làm đáp ứng miễn dịch tự nhiên được tăng cường.
2. miễn dịch thu được hay miễn dịch đặc hiệu
2.1 khái niệm:
miễn dịch thu được (acquired immunity) hay miễn dịch đặc hiệu (specific immunity) là trạng thái miễn dịch xuất hiện khi cơ thể đă có tiếp xúc với kháng nguyên, kháng nguyên được đưa vào cơ thể chủ động (vaccine) hay ngẫu nhiên. miễn dịch thu được c̣n có thể đượch́nh thành khi truyền các tế bào có thẩm quyền miễn dịch (miễn dịch mượn : adoptive immunity), hoặc truyền kháng thể (miễn dịch thụ động : passive immunity). miễn dịch thu được là một quá tŕnh gồm 3 bước: nhận diện, hoạt hoá và hiệu ứng.
2.2 đại cương về đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
đáp ứng miễn dịch đặc hiệu bao gồm hai phương thức:
- đáp ứng miễn dịch dịch thể (humoral immune response)
- đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào (cell mediated immune response)
ngay khi xâm nhập vào cơ thể, các kháng nguyên gặp phản ứng miễn dịch tự nhiên. trong phản ứng pḥng vệ này đại thực bào đóng vai tṛ rất quan trọng, vừa là một bộ phận của đáp ứng miễn dịch tự nhiên, đồng thời là sự khởi đầu của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.
trong phản ứng miễn dịch đặc hiệu, đại thực bào có chức năng nhận diện kháng nguyên bằng iệc xử lư và tŕnh diện kháng nguyên, tức là nhận diện và truyền thông tin về kháng nguyên cho các lymphocyte cư trú tại những hạch gần với vị trí kháng nguyên xâm nhập. sau khi tiêu huỷ kháng nguyên trong phago-lysosom, sản phẩm giáng hoá của quá tŕnh này được đưa trở lại màng của thực bào và kết hợp với phân tử hoà hợp mô lớp ii (mhc ii: major histocompatibility complex - class ii) để tŕnh diện sản phẩm giáng hoá đó với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch khác. trong số các tế bào thẩm quyền miễn dịch này lymphocyte là những tế bào tham gia đáp ứng miễn dịch đầu tiên (primary immune response).
sau khi tiếp nhận thông tin từ các tế bào tŕnh diện kháng nguyên, các lymphocyte được hoạt hoá và sản xuất ra các chất đề kháng đặc hiệu với các kháng nguyên. các kháng thể do các lympho bào b sản xuất được tiết vào dịch nội môi (kháng thể dịch thể). các chất đề kháng do các lympho bào t sản xuất được gắn kết trên màng của tế bào sản sinh ra nó. sự kết hợp kháng nguyên ngay trên tế bào lympho t đă được hoạt hoá sẽ kích thích tế bào này tiết ra nhứng hoạt chất có tên chung là lymphokin. lymphokin đóng vai tṛ quan trọng trong tương tác và điều hoà miễn dịch cũng như trong viêm đặc hiệu. (đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào).
tế bào nhớ (memory cells)
sau khi được hoạt hoá bởi các tế bào tŕnh diện kháng nguyên, bên cạnh các lymphocyte sản sinh kháng thể có tuổi thọ ngắn, một số lymphocyte được hoạt hoá trở thành các tế bào nhớ với tuổi thọ lâu dài hơn. các tế bào này nếu lại được hoạt hoá bởi cùng một loại kháng nguyên sẽ tạo ra đáp ứng miễn dịch thứ cấp (secondary immune response). trong đáp ứng thứ cấp và các lần sau đó, các tế bào nhớ sẽ phân chia rất nhanh tạo nên một ḍng tế bào chuyên sản xuất kháng thể đặc hiệu. v́ thế đáp ứng miễn dịch thứ cấp có thời gian phản ứng nhanh hơn, cường độ mạnh hơn và thời gian duy tŕ đáp ứng miễn dịch lâu dài hơn.
2.2.3 điều hoà đáp ứng miễn dịch
điều hoà đáp ứng miễn dịch là một cơ chế phức tạp với sự tham gia của nhiều loại tế bào. trong đó, các t lymphocyte và b lymphocyte đóng vai tṛ chủ yếu.
các đại thực bào tŕnh diện kháng nguyên lên các lympho bào t, trong đó có hai nhóm đóng vai tṛ điều hoà đáp ứng miễn dịch là tế bào t bổ trợ (t helper cells : th) và tế bào t ức chế (t suppressor cells : ts). các tế bào này điều hoà việc hoạt hoá các lympho bào b để tăng hoặcgiảm sự biệt hoá b lymphocyte thành tương bào (plasma cell) để sản sinh kháng thể. đến lượt ḿnh, kháng thể do tương bào sản sinh sẽ có tác dụng ngược lại đến hoạt động của ts và th.
như vậy, sự điềuhoà có thể xảy ra trực tiếp tế bào – tế bào hoặc thông qua các chất tiết (lymphokin) tác dụng ngay chính bản thân tế bào tiết (autocrine), lên các tế bào khác tại chỗ (paracrine) hoặc xa hơn (telecrine). hiện tượng này tương tự như hoạt động điều hoà của hệ thống nội tiết. rối loạn điều hoà miễn dich có thể dẫn đến t́nh trạng bệnh lư cho cơ thể vật chủ.
2.3 viêm đặc hiệu
phản ứng viêm đặc hiệu xảy ra khi cơ thể đă có “kinh nghiêm” tiếp xúc với kháng nguyên và đă có kháng thể dịch thể hoặc kháng thể tế bào. nh́n chung, viêm đặc hiệu cũng bao gồm 4 triệu chứng kinh điển và có cơ chế tương tự như trường hợp viêm không đặc hiệu, nhưng chính sự kết hợp kháng nguyên – kháng thể là cơ chế khởi phát của sự hoạt hoá các bước hiệu ứng tiếp theo.
2.4 những đặc điểm cơ bản của đáp ứng miễn dịch đặc hiệu
tính đặc hiệu
tính đa dạng
trí nhớ
sự điều hoà
khả năng phân biệt cái lạ và cái của ḿnh (self and non-self)
2.5 phân loại miễn dịch đặc hiệu
2.5.1 miễn dịch chủ động (activie immunity) là trạng thái miễn dịch của một cơ thể do bộ máy miễn dịch của bản thân cơ thể đó sinh ra khi được kháng nguyên kích thích. miễn dịch chủ động có thể chia làm hai loại:
2.5.1a miễn dịch chủ động tự nhiên: khi cơ thể tiếp xúc với kháng nguyên một cách vô t́nh. thí dụ trong quá tŕnh sống, t́nh cờ cơ thể tiếp xúc với một vi khuẩn nào đó và đă được mẫn cảm.
2.5.1b miễn dịch chủ động thu được: khi kháng nguyên được con người chủ động đưa vào cơ thể, như tiêm vaccine. vaccine là chất liệu chế từ các vi sinh vật hoặc kháng nguyên đặc hiệu của chúng đưa vào cơ thể người hoặc động vật nhằm gây miễn dịch chủ động có mục đích pḥng bệnh nhiễm khuẩn do các vi sinh vật tương ứng gây ra.
2.5.2 miễn dịch thụ động
là trạng thái miễn dịch của cơ thể nhờ các khang sthể chuyển từ ngoài vào, không phải do cơ thể tự sản xuất được. miễn dịch thụ động cũng gồm hai loại:
2.5.2a miễn dịch thụ động tự nhiên
khi kháng thể được truyền một cách tự nhiên từ cơ thể này sang cho cơ thể khác, ví đụ như mẹ truyền kháng thể cho con qua nhau thai, qua sữa.
2.5.2.b. miễn dịch thụ động thu được
khi kháng thể được chủ động. đưa vào cơ thể, ví dụ như khi dùng liệu pháp huyết thanh (serotherapy), tức là tiêm kháng huyết thanh hoặc kháng thể chiết xuất từ kháng huyết thanh vào cơ thể để tạo ra miễn dịch chủ động nhằm mục đích pḥng bệnh hoặc chữa một số bệnh do nhiễm vi sinh vật. cần phân biệt loại miễn dịch này với miễn dịch mượn (adoptive immunity) là trạng thái miễn dịch của một cơ thể nhờ các lympho bào chuyển từ ngoài vào, không phải do các lympho bào của bản thân cơ thể thực hiện. có thể tóm tất trong bảng sau: .
tóm tắt các thể miễn dịch

đặc điểm miễn dịch tự nhiên miễn dịch thu được
hàng rào vật lư da, niêm mạc hệ thống miễn dịch dưới da, niêm mạc
yếu tố hoà tan enzym (lysozym + c) protein phản ứng c, interferon kháng thể dịch thể lymphokin
tế bào đại thực bào, tiểu thực bào, tế bào nhiễm khuẩn lympho bào t và b
phân biệt quen lạ có có
đặc hiệu không có
trí nhớ không có
chủ động có tự nhiên thu được
thụ động không tự nhiên thu được

kết luận
đáp ứng miễn dịch là một đặc thù của sinh vật để tồn tại trong cuộc đấuctranh sinh tổn. theo tiến hoá th́ đáp ứng này có từ rất sớm, bắt đầu bằng đáp ứng tế bào với các chất tiết của chúng (thực bào) rồi biệt hoá dần ngày càng phức tạp nhằm đáp ứng với sự' tiến hoá của các loài. đó là đáp.ứng miễn dịch đặc hiệu. đáp ứng miễn dịch đặc hiệu gồm 3 giai đoạn: nhận diện, cảm ứng và hiệu ứng. ở mỗi giai đoạn. đều có tham gia nhiều loại tế bào, chúng tương tác và điều hoà lẫn nhau nhằm đạt đáp ứng tối ưu .
đặc điểm của đáp ứng miễn dịch thu được là tính đặc hiệu, tính đa dạng, tự điều hoà và có trí nhớ lại cho đáp ứng lần sau. tất cả nhằm duy tŕ tính toàn vẹn của cá thể và của loài.

chương iii
các cơ quan và tế bào
tham gia vào quá tŕnh miễn dịch
đáp ứng miễn dịch là một quá tŕnh bảo vệ vô cùng quan trọng và hết sức phức tạp của cơ thể sinh vật, là kết quả của sự hoạt động và hợp tác của nhiều cơ quan, tổ chức và tế bào khác nhau tạo nên một hệ thống mà ngày càng được bổ sung phong phú. các tế bào h́nh thành các cơ quan, các mô của hệ thống miễn dịch có mặt ở khắp nơi trong cơ thể, nhưng tập trung chủ yếu ở mô lympho: hạch lympho, lách, tuỷ xương, tuyến ức, mô lympho dưới niêm mạc đường tiêu hoá, hô hấp (h́nh 1)

h́nh 1. các cơ quan và mô lympho chủ yếu
các tế bào thuộc các quần thể lympho và đại thực bào là các tế bào có vai tṛ chủ yếu, các bạch cầu hạt (trung tính, ái toan, ái kiềm), dưỡng bào (mastocyte), tiểu cầu cũng có những chức năng nhất định trong quá tŕnh đáp ứng miễn dịch.
điều quan trọng là tất cả các tế bào của hệ thống miễn dịch đều được sinh ra từ các tế bào đa năng của tuỷ xương. trong quá tŕnh biệt hoá, đổi mới, các dấu ấn bề mặt đă tạo ra nhiều quần thể tế bào có chức năng khác nhau (h́nh 2).
các cơ quan, mô dạng lympho được chia làm hai loại:
- các cơ quan lympho trung ương:
cơ quan lympho trung ương c̣n gọi là cơ quan lympho gốc, nơi sản sinh ra các tế bào gốc (stem cells), nơi huấn luyện biệt hoá các tế bào gốc thành các tế bào chín. sự trưởng thành, biệt hoá của các tế bào gốc ở các cơ quan lympho trung ương không cần sự có mặt của kháng nguyên.
- cơ quan lympho ngoại vi:
là nơi trú ngụ và tập trung chủ yếu của các lympho bào, sau đó là đại thực bào. kháng nguyên được tập trung ở đây kích thích các tế bào phân chia, biệt hoá thành các tế bào hiệu lực để xử lý loại trừ kháng nguyên.

h́nh 2. nguồn gốc và sự biệt hoá của tế bào miễn dịch và tế bào máu
i. cơ quan lympho trung ương
1.1 tuỷ xương
tuỷ xương không phải là cơ quan dạng lympho nhưng là nơi sản sinh các tế bào gốc đa năng, tiền thân của các tế bào có thẩm quyền miễn dịch và các tế bào máu khác.
tuỷ xương là mô liên kết, nầm trong hốc tuỷ, bao gồm tuỷ tạo cốt, tuỷ tạo máu, tuỷ mỡ, tuỷ xơ. tuỷ tạo máu là mô liên kết đặc biệt nằm ớ đầu xương và trong các xương dẹt. lưới mô vơng của tuỷ tạo máu chứa các tế bào gốc đa năng, ngoài ra c̣n chứa một số tế bào tự do khác như đại thực bào, dưỡng bào... các tế bào chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch và tế bào máu có chung một tồ tiên. chuột bl chiếu xa, tuỷ xương bị tổn thương, không c̣n khả năng tạo máu và khả năng đáp ứng miễn dịch cũng suy giảm.
1.2. tuyến ức (thymus)
tuyến ức nằm ngay sau xương ức, gồm 2 thuỳ lớn. mỗi thuỳ lại chia thành nhiều tiểu thuỳ có đường kính khoảng 0,5 -2 mm. tuyến ức là cơ quan dạng lympho xuất hiện sớm trong thời kỳ phôi thai. tuyến ức ở trẻ mới sinh có trọng lượng 10 - 15 g, phát triển tối đa ở tuổi dậy th́ (30 - 50 g) sau đó thoái triển dần và chỉ c̣n dưới 15g ở người già. tuyến ức được tạo nên bởi các tế bào dạng lympho và tế bào dạng biểu mô. tuyến ức không tham gia trực tiếp quá tŕnh đáp ứng miễn dịch, nhưng đă tạo ra một vi môi trường tối cần thiết cho sự phân chia, biệt hoá của ḍng lympho bào t.
mỗi tiểu thuỳ của tuyến ức được chia làm 2 vùng: vùng vỏ và tuỷ (h́nh 3,4).

h́nh 3: tuyến ức (a. h́nh thể ngoài; b. cắt ngang

h́nh 4: sơ đồ cấu tạo vi thể tuyến ức
các lympho bào nhỏ ở vùng tuỷ; 2. lympho nhỡ ở vỏ
vùng vỏ: chiếm phần lớn khối lượng của tuyến ức gồm chủ yếu là các tế bào dạng lympho gọi là thymo bào, ngoài ra c̣n có các tế bào biểu mô nằm xen kẽ và một ít đại thực.bào nằm ở ranh giới giữa vỏ và tuỷ tuyến ức. các tế bào lympho nhỏ và nhỡ tập trung dày đặc ở vùng vỏ, chúng có tỷ lệ gián phân cao, gấp 5-10 lần so với các mô lympho khác. tại vùng vỏ, các tiền thymo bào chuyển thành thymo bào chưa chín và đi vào vùng tuỷ.
vùng tuỷ: là nơi trưởng thành của các thymo bào chưa chín thành các lympho bào t chín và rời tuyến ức đi vào máu.
các tế bào biểu mô ở vùng tuỷ h́nh thành những cấu trúc dặc biệt gọi là tiểu thể hassal. ngoài các tế bào biểu mô, tiểu thể hassal c̣n có một ít đại thực bào và mảnh vụn của tế bào. chức năng của tiểu thể hassal chưa được biết rơ, nhưng với cấu trúc này, có lẽ là nơi chết của các lympho bào trong tuyến ức.
tuyến ức đảm nhận được chức năng huấn luyện, phân chia, biệt hoá các lympho bào ḍng t là nhờ các tế bào biểu mô của tuyến đă sản xuất ra một số yếu tố hoà tan, tạo nên một vi môi trường đặc biệt, có tác dụng hoá hướng động các tế bào tiền thân ḍng lympho t đến, rồi giúp chúng phân chia, biệt hoá ngay tại tuyến. trước khi vào máu và đến các mô lympho ngoại vi, các tiền thân của ḍng lympho bào t được đổi mới các dấu ấn bề mặt.
các yếu tố hoà tan đó đă được chiết tách, tinh khiết và đánh giá tác dụng in vitro, in vivo như: thymulin, thymosin á1, thymosin â4, thymopoetin...
các lympho t chín ở vùng tuỷ có khả năng đề kháng với corticosteroid, mang trên bề mặt các kháng nguyên của phức hợp hoà hợp mô chủ yếu lớp i (mhci) và hoặc là kháng nguyên cd4 hoặc là cd8.
vai tṛ của tuyến ức trong quá tŕnh đáp ứng miễn dịch của cơ thể dược phát hiện khi nghiên cứu bệnh lư thiếu hụt miễn dịch, đặc biệt là thiếu hụt miễn dịch tế bào như hội chứng di-george (hậu quả của sự kém phát triển của túi hầu trong thời kỳ phôi). muller (1962), người đầu tiên tiến hành cắt bỏ tuyến ức của chuột nhắt ngay sau khi mới ra đời, đă nhận thấy: sau một thời gian bị cắt bỏ tuyến ức th́ lympho bào t của máu ngoại vi bị giảm cả số lượng và chất lượng (giảm khả năng chuyển dạng khi bị kích thích bằng chất phân bào), giảm các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, các vừng phụ thuộc tuyến ức ở các hạch lympho, lách trở nên thưa thớt tế bào. một số chủng chuột nhắt không có tuyến ức hoặc bị cất bỏ tuyến ức th́ giảm hoặc mất hẳn khả năng loại bỏ mảnh ghép dị gene. những con vật này sau một, hai tháng sẽ bị suy sụp, c̣i cọc và chết trong t́nh trạng nhiễm khuẩn. sự bất b́nh thường của tuyến ức như: quá sản, u tuyến ức thường đi kèm với một số bệnh tự miễn, đặc biệt là bệnh nhược cơ, lupus ban đỏ hệ thống.
1.3. bursa fabricius (túi fabricius)
túi fabricius chí có ở loài chim, là một cơ quan lympho biểu mô nằm ở gần ổ nhớp. túi fabricius chứa các nang lympho và cũng được chia thành vùng vỏ và vùng tuỷ (h́nh 5). gà bị phá bỏ bursa fabricius th́ lượng globulin miễn dịch (lg) trong máu giảm, không có tương bào, tổn thương các trung tâm mầm của ḍng lympho bào b ở các mô lympho ngoại vi, có nghĩa là giảm miễn dịch dịch thể.
hiện vẫn chưa xác định đựoc cơ quan tương đương với túi fabricius của chim ở động vật có vú. tuy nhiên, nhiều ư kiến cho rằng các mô lympho ở ruột (ruột thừa, mảng peyer) có cấu tạo mô học gần giống túi fabricius. trong thời kỳ phôi thai, nơi đầu tiên phát hiện sự có mặt của tiền lympho bào b là gan, sau đó là tuỷ xương. các tiền lympho bào b mang dấu hiệu đặc trưng của ḍng rất sớm: bào tương đă chứa chuỗi µ, mặc dù chưa có chuỗi nhẹ và ig bề mặt. cac stế bào tiền thân này sẽ biệt hoá thành các tế bào chín với sự xuất hiện một số dấu ấn bề mặt như ig, thụ thể fc rồi đi vào máu, đến các mô lympho ngoại vi.
ii. cơ quan lympho ngoại vi
2.1 hạch lympho
hạch lympho c̣n gọi là hạch bạch huyết, có h́nh hạt đậu hoặc tṛn, được bọc trong một vỏ liên kết. các hạch lympho mằm rải rác trên đường đi của mạch bạch huyết, và thường tập trung thành các đám hạch tại chỗ giao nhau của mạch bạch huýet như ở cổ, nách, bẹn, …
hạch lympho có đường kính từ 1-25 mm, chúng to lên rơ rệt khi bị nhiễm khuẩn, bị kháng nguyên kích thích, bị u ác tính. dịch lympho được dẫn vào hạch bằng đường vào ở bờ cong của hạch, sau đó đến xoang dưới vỏ rồi đi ra khỏi hạch qua đường ra ở rốn hạch để đếnhạch tiếp theo, cuối cùng đổ vào ống ngực.
hạch lympho gồm các thuỳ, mỗi thùy cũng được chia thành hai vùng chính: vùng vỏ và vùng tuỷ:. vùng vỏ lại được chia ra hai vùng nhỏ: vùng vỏ nông và vùng vỏ sâu (hay c̣n gọi là vùng cận vỏ (h́nh6).
a. toàn thế:
thấy rơ đường bạch huyết vào và ra, động mạch và tĩnh mạch, các thuỳ. trong các thuỳ có những nang bạch huyếttiên phát (dày đặc lympho bào) và thứ phát (với trung tâm mầm, sáng).
b. một thuỳ
vẽ to ra, thấy ở nang thứ phát có tế bào nhiều chân (bạch tuộc). ơ vùng tuỳ có các tế bào lympho t (1), đại thực bào (2), tế bào lưới (3), và tương bào (4).
vùng vỏ nông là nơi tập trung các lympho bào b nhỏ tạo nên các đám gọi là nang lympho nguyên phát. vùng vỏ nông c̣n được gọi ,là vùng không phụ thuộc tuyến ức. khi có kháng nguyên xâm nhập kích thích th́ các nang lympho nguyên phát sẽ phát triển rộng ra, xuất hiện các trung tâm mầm và trở thành nang lympho thứ phát. trung tâm mầm chứa các lympho bào non có kích thước lớn.
vùng cận vỏ, tập trung nhiều lympho bào t, có một ít đại thực bào và lympho bào b. do vậy vùng cận vỏ được gọi là vùng phụ thuộc tuyến ức.
vùng tuỷ là trung tâm của hạch, các tế bào thường đứng thành hàng gọi là dây nang. vùng tuỷ có các lympho t, tương bào, đại thực bào nằm xen kẽ với các mạch bạch huyết tạo nên các hang bạch huyết, từ đầy các tế bào rời hạch đi ra ngoài.
hạch lympho được coi như một cái lọc đối với các phân tử ''lạ'' ngoại lai và các mảnh vụn tổ chức, đồng thời đóng vai tṛ là một trung tâm của sự tuần hoàn của các lympho bào, nơi tế bào tiếp xúc với kháng nguyên.
khi kháng nguyên xâm nhập, đại thực bào bắt, xử lư, và truyền thông tin cho các lympho bào ở vùng cận vỏ và ở các nang lympho. đại thực bào ở đây là loại có nhiều giả túc kiểu con nhện. sau khi kháng nguyên xâm nhập xuất hiện nhiều tâm điểm mầm ở vùng vỏ nông, các tế bào ở vỏ nông và cận vỏ được hoạt hoá, tăng sinh và xuất hiện nhiều tế bào tạo kháng thể. lúc này vùng tuỷ cũng tập trung nhiều tế bào tạo kháng thể. sau ngày thứ 4, thứ 5 các tế bào được hoạt hoá này rời hạch di chuyển đến nơi khác làm cho đáp ứng miễn dịch lan rộng.
2.2. lách:
lách là một cơ quan lympho lớn, nặng khoảng 75 ~ 150 g. láchđược bao bọc bởi một vỏ liên kết, đồng thời được bao phủ mặt ngoài bởi lớp trung biểu mô của màng bụng. vách liên kết từ vỏ tiến vào chia nhu mô lách thành các bè. động mạch, tĩnh mạch lách từ cuống lách phân nhánh thành các tiểu động mạch, tiểu tĩnh mạch, mao mạch đi vào nhu mô lách. nhu mô lách được chia làm 2 phần: tuỷ đỏ chiếm tới 4/5 khối lượng lách và tuỷ trắng là những điểm rải rác xen vào khối tuỷ đỏ (h́nh 7).
tuỷ trắng được cấu tạo chủ yếu bởi các mô lympho với nhiều tiểu động mạch xen kẽ. điểm đặc biệt ở đây là: dọc theo mặt ngoài của tiểu động mạch có rất nhiều lympho bào, tạo nên bao lympho. có những chỗ bao lympho ph́nh ra tạo nên các nang lympho. tuỷ trắng có hai vùng: một vùng có các nang lympho chứa các tâm điểm mầm của ḍng lympho bào b gọi là vùng không phụ thuộc tuyến ức, một vùng chứa các lympho bào t gọi là vùng phụ thuộc tuyển ức.
tuỷ đỏ chiến khoảng 79% khối lượng lách đóng vai tṛ một cái lọc đối với các hồng cầu bị huỷ hoại do tổn thương hoặc do già, các mảnh tế bào chết. tuỷ đỏ có nhiều xoang tĩnh mạch chứa hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và lympho bào.
a.một thuỳ lách.
b. các điểm tuỷ trắng nằm giữa tuỷ đỏ.
c. sơ đồ phóng đại một đám tuỷ trắng.
1 . tuỷ trắng '
2. tuỷ đỏ
3. tiểu động mạch giữa tuỷ trắng.
4. tiểu động mạch tận cùng. (chảy vào xoang)
5. ao lympho t quanh động mạch
6. xoang ŕa .
7. vùng ŕa (tế bào b) '
8. nang lympho nguyên thuỷ (tiên phát) (tế bào b): có thể trở thành thứ phát.
ngoài nhiệm vụ lọc và dự trữ máu cho cơ thể, th́ lách là nơi tập trung kháng nguyên, nhất là các kháng nguyên vào cơ thể bằng đường máu. sau khi xâm nhập và bị đại thực bào xử lư, kháng nguyên được cố định tại các xoang của tuỷ đỏ, sau đó vào tuỷ trắng (nơi có nhiều nang lympho) kích thích các lympho bào phân chia, biệt hoá, thành tương bào. khác với hạch lympho, các lympho bào đi vào và ra khỏi lách chủ yếu bằng đường mạch máu.
2.3 mô lympho không có vỏ bọc.
các mô lympho không cô vỏ liên kết bao bọc được gọi là mô lympho không có vỏ bọc chúng nằm rải rác ỡ niêm mạc đường tiêu hoá, hô hấp, tiết niệu, … điển h́nh là các mô lympho ở ruột, mô lympho ở phế quản.
2.3.1. các.mô lympho ở ruột (gut associated lymphoid tissues: galt)
galt bao gồm mảng peyer và các nang lympho nằm răi rác, riêng rẽ hoặc thành chuỗi ở niêm mạc ruột, đặc biệt ớ niêm mạc kết tràng, dưới lamina propria. mảng peyer là nơi kết tụ các tế bào dạng lympho tạo nên các nang, trung tâm nang là các lympho bào b, bao quanh nang là các lympho bào t và đại thực bào. các lympho bào b ở đây sau khi được hoạt hoá chuyển thành tương bào sản xuất iga, igg và có cả igm. các lympho bào t gồm chủ yếu là các tế bào t gây độc tế bào vâ điều hoà miễn dịch. hệ thống lympho của ruột trực tiếp tiếp xúc với kháng nguyễn vào cơ thể bằng đường tiêu hoá, có vai tṛ quan trọng trong việc bảo vệ cơ thể với cơ chế pḥng vệ tại chỗ.
2.3.2. các mô lympho ở phế quản (bronchus associated lymphoid tissues : balt)
balt có cấu trúc và chức năng giống mảng peyer và các mô lympho của galt. các mô lympho ỡ đây nằm dọc theo khí quản, phế quản, tiểu phế quản của các tiểu thuỳ phổi. trong một số trường hợp đặc biệt các nang lympho của balt nhô vào ḷng ống phế quản lớn và khí quản. cấu tạo của balt giúp chúng tiếp xúc sớm với các kháng nguyên mới vào (từ ḷng phế quản cũng như từ tuần hoàn).
2.3.3. hạch hạnh nhân:
hạch hạnh nhăn là các mô lympho có kích thước khác nhau ở họng. các hạch hạnh nhân hợp thành ṿng waldeyer: hạch nhân lưỡi, khẩu cái, hầu. các hạch hạnh nhân bao gồm chủ yếu các đám lympho bào, có nang nguyên phát và nang thứ phát. lympho bào b chiếm khoảng 40 - 50% tổng số lympho bào của hạch. các trung tâm mầm của các nang lympho là vùng lympho bào b phụ thuộc kháng nguyên (antigen dependent b cell areas), ở đó cố các quần thể tế bào nhớ miễn dịch rải rộng và biệt hoá thành các tương bào.
iii. các yế bào tham gia đáp ứng miễn dịch
3.l. lympho bào
lympho bào chiếm khoảng 20 - 30% tổng số bạch cầu máu ngoại vi. đa số các lympho bào là loại nhỏ, đường kính 8-12 um, nhân to, đậm, đặc, chiếm gần hết tế bào; bào tương có các hạt bắt mầu azur. dướikính hiển vi đối pha có thể thấy lympho bào chuyển động chậm chạp kiểu amip. có một số lympho bào có hạt to (lgl: large granular lymphocyte) có nhân lồi lơm, giàu chất nhiễm sắc, bào tương phong phú. loại lgl này không có ig bề mặt, không có khả năng kết dính và thực bào nhưng có thể h́nh thành hoa hồng với hồng cầu cừu, có khả năng tiêu huỷ các tế bào khác nhờ các enzym chứa trong các hạt.
dựa vào sự khác nhau trong quá tŕnh biệt hoá, khác nhau về h́nh thái, chức năng, đặc biệt sự' khác nhau các dấu ấn bề mặt mà các lympho bào được chia thành các quần thể và dưới quần thể. nhờ sự phát triển của các kháng thể đơn ḍng nên việc định danh xếp loại các quần thể lympho bào ngày càng được bổ sung. cho đến nay hai quần thể chính của lympho bào được thừa nhận. đó là quần thể lympho bào t vâ lympho bào b.
3.2 lympho bào t
các tế bào tiền thân dạng lympho từ tổ chức tạo máu đi đến tuyến ức (thymus), phân chia, biệt hoá thành các lympho bào chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào được gọi là lympho bào t. thụ thể trên lympho bào t của người được phát hiện đầu tiên là thụ thể dành cho hồng cầu cừu. các lympho bào t h́nh thành hoa hồng tự nhiên với hồng cầu cừu (e.rosette). lympho bào t chiếm khoáng 70% tống số lympho bào máu ngoại vi, và chiếm đa số các lympho bào ỡ các mô lympho.
máu : 65 - 75% lympho t trong tổng số lympho bào
tuyến ức : 95% lympho t trong tổng số lympho bào
hạch lympho : 70 - 80% lympho t trong tổng số lympho bào
lách : 20 - 30% lympho t trong tổng số lympho bào
nhờ có các kháng thể đơn ḍng đối với các dấu án bề mặt (kháng nguyên bế mặt) của các lymphó bào t mà người ta đă xác định được một sổ các tiểu quần thể của lympho bào t.
tiểu quần thể lympho bào t có chức năng ức chế và' gây độc tế bào (ts, tc): có kháng nguyên cd8 trên bề mặt.
tiểu quần thể lympho bào t có chức nàng hỗ trợ lympho bào b trong đáp ứng miễn dịch (th), có kháng nguyên cd4 trên bế mặt.
chức năng chính của lympho bào t đă được biết: gây độc qua trung gian tế bào, quá mẫn chậm, hỗ trợ tế bào b, điều hoà miễn dịch thông qua các cytokin (il, yếu tố kích thích quần thể bạch cầu hạt, đại thực bào, interferon, yếu tố hoại tử u...).
máu ngoại vi có khoảng: 450 - 1250 tcd4/mm3, 250 – 800 tcd8/mm3 tỷ lệ tcd4/tcd8 = 1,4 - 2,2
3.3 lympho bào b
từ tế bào gốc, các tiền tế bào b của loài chim đều phân chia biệt hoá ở bursa fabricius nên được gọi là lympho bào b, chịu trách nhiệm đáp ứng miễn dịch dịch thể. lympho bào b của người và của hầu hết các động vật có vú được đặc trưng bởi sự hiện diện sẵn có thụ thể globulin miễn dịch bề mặt (sig: surface immunoglobulin). hầu hết các lympho bào b có thụ thể đặc hiệu cho phần fc của ig (fc receptor), ngoài ra c̣n có thụ thể với thành phần c3d của bổ thể và với virus epstein-barr. các lympho bào b với các sig (sigm, sigd, siga, sigg) đến các mô lympho ngoại vi, sau khi được kích thích bởi kháng nguyên th́ phân chia biệt hoá thành các tương bào sản xuất các kháng thể igm, igg, iga, igd, ige và để lại các tế bào nhớ miễn dịch. với các kháng nguyên có nhiều nhóm quyết định như polysaccarit (kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức) th́ các lympho bào b tự sản xuất ig không cần sự hỗ trợ của th. ngược lại các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức th́ lympho bào b cần có sự hỗ trợ của th mới đáp ứng sản xuất kháng thể. một số bệnh lý thiếu hụt đáp ứng sản xuất ig có quan hệ nhiều với sự thiếu th hơn là thiếu các tế bào tiền b.
3.4. tế bào diệt tự nhiên (nk: natural killer cell)
nk là một tiểu quần thể tế bào có khả năng diệt một số tế bào đích: tế bào u, tế bào vật chủ bị nhiêm virut. chức năng quan trọng của tế bào nk có lẽ là kiểm soát miễn dịch, ngăn chặn sự di cư của tế bào u qua máu, bảo vệ cơ thể chống lại sự nhiễm virut. tế bào nk hoạt hoá tiết ra một số chất như gamma interferon, tnf, gm-csf tác dộng lên các tế bào khác.
3.5: di chuyển và tái tuần hoàn của các lympho bào.
các tiền thân của các ḍng lympho bào từ tuỷ xương ra : một số đến tuyến ức và sau đó đến các mô lympho ngoại vi; một số khác có ig bề mặt th́ đến ngay các mô lympho ngoại vi. đa số các lympho bào nằm ở các mô lympho ngoại vi, chỉ có khoảng 1% tuần hoàn trong máu.
sau khi trưởng thành ở tuỷ xương, tuyền ức, các lympho bào theo hệ tuần hoàn di chuyển đến các mô lympho ngoại vi (hạch, lách..). nếu không có kháng nguyên kích thích th́ các lympho bào nhanh chóng bị chết sau 2- 3 ngày. nếu có kháng nguyên kích thích th́ sống lâu khoảng 120 - 140 ngày, rồi từ bể chứa của hạch đi ra theo đường bạch huyết ra về ồng ngực tới tĩnh mạch dưới đ̣n và trở lại máu lập lại sự tuần hoàn (h́nh 8). nhờ vậy mà các lympho bào đi khắp nơi. trung b́nh lympho bào hoàn thảnh một chu tŕnh tái tuần hoàn khoảng 1 - 2 ngày.
3.6. tế bào thực bào đơn nhân .
bao gồm bạch cầu đơn nhân to (monocyte) của máu ngoại vi, tiền mono bào, tế bào tiền thân ở tuỷ xương và các đại thực bào tổ chức. tuỳ thuộc vào cơ quan trú ngụ hoạt động mà tế bào thực bào đơn nhân có những tên khác nhau: ở máu là bạch cầu đơn nhân to (monocyte), ở da là tế bào langerhans, ở gan là tế bào kuffer, ở xương là tế bào tiêu xương (osteoblast), ở phổi là đại thực bào phế nang, ở khớp là tế bào synovia, ở năo là microglia, ở bụng là đại thực bào phúc mạc...
mono bào chiếm 3 – 8% tổng số bạch cầu máu ngoại vi, là loại tế bào lớn có kích thước 15 - 20 µm, nhân h́nh thận, hơi ưa kiềm; bào tướng phong phú, hơi ưa axit, có các hạt bắt màu azur, các lysosome chứa nhiều enzym thuỷ phân. mặt ngoài màng bào tương có diềm vi nhung mao. mono bào có tính hoạt động mạnh, vận động bằng giả túc, lách qua được thành mao mạch để vào tổ chức.
các đại thực bào đơn nhân có một hệ thống thụ thể như: thụ thể với thành phần c3 bổ thể, thụ thể với virut epstein - barr, thụ thể với igg1, igg3.
chức năng chủ yếu của mono bào, đại thực bào là ăn các phần tử bé hơn 0,1 µm bằng ẩm bào và vùi lấp các phần tử lớn hơn 0,1 µm bằng thực bào. đầu tiên là dính các đối tượng vào màng bào tương, sau đó nhấn ch́m các đối tượng tượng vào các bọng, các bọng gắn với lysosome h́nh thành các phagolysosom. các enym thuỷ phân chứa trong lysosom tràn sang để tiêu đối tượng.
các tế bào thực bào đơn nhân đóng vai tṛ quan trọng trong việc tŕnh diện kháng nguyên cho các tế bào miễn dịch, chúng mang c3b các kháng nguyên hoà hợp mô (mhc), các thụ thể đối với fc của igg, với c3b... giúp cho việc liên kết kháng nguyên, nhận kháng nguyên đă opsonin hoá. các monocyte, đại thực bào có hoạt tính tiêu diệt vi khuẩn, nấm, tế bào u v́ chúng tiết ra nhiều chất có hoạt tính sinh học khác nhau như lysozym, các thành phần c2, c3, c4, c5 của bổ thể, interferon, il-1, prostaglandin...
3.7. các tế bào máu khác
đến nay người ta đă xác định được một số vai tṛ của các bạch cầu hạt trung tính, ái toan, ái kiềm, tiểu cầu trong đáp ứng miễn dịch.
3.7.1. bạch cầu hạt trung tính (bctt)
bctt c̣n gọi là tiểu thực bào v́ chúng ăn các phân tử nhỏ, bctt chiếm 60 -70% tổng số bạch cầu máu ngoại vi. bctt có đường kính 12 - 14 µm, nhân chia thành 2, 3, 4, 5 múi nối với nhau bằng các quăng thắt. bào tương chứa nhiều hạt đặc hiệu nhỏ, vừa ưa axit, vừa ưa kiềm, chứa nhiều enzym có tác dụng tiêu các chất. bctt sống khoảng 4 - 5 ngày, vận động mạnh bằng giả túc, chúng dễ dàng lách qua thành mạch đến các ổ viêm. sau khi thực bào, bctt chết và trở thành đối tượng thực bào của đại thực bào. bế mặt bctt có các thụ thể với ig, thành phần c3 bổ thể, do đó những kháng nguyên đă kết hợp với kháng thể th́ dễ bị bctt tiêu diệt. bctt có chức năng bắt, tiêu diệt vi khuẩn cho nên tập trung đông đảo ở ổ viêm. bctt tiết ra một số yếu tố hoà tan có tác dụng điều hoà hoạt động một số tế bào khác.
3.7.2. bạch cầu ái kiềm (bcak), dưỡng bào (mastocyte)
bcak chỉ chiếm khoảng 0,5% tổng số bạch cầu máu ngoại vi, đường kính 10-12 µm nhân cũng chia múi, bào tương có nhiều hạt, kích thước không đều bắt mầu kiềm. cũng như dưỡng bào, bcak có các hạt đặc hiệu chứa các chất có hoạt tính sinh học như: histamin, serotonin, heparin. bcak và dưỡng bào có thụ thể với fc của ige, giáp ige bám trên bề lặt của tế bào ái kiềm và dưỡng bào. khi có kháng nguyên tương ứng xâm nhập th́ kháng nguyên sẽ kết hợp với ige làm mất hạt, giải phóng nhiều hoạt chất của chúng. v́ vậy bcak và dưỡng bào có vai tṛ quan trọng trong phản vệ và dị ứng. bcak c̣n tiết yếu tố hoá hướng động bạch cầu ái toan (cef: eosinophil chemotactic factor).
3. 7.3. bạch cầu ái toan (bcat)
bcat có khoảng 1-5% tổng sổ bạch cẩu máu ngoại vi, đường kính 10 -15 µm, nhân có 2-3 múi, bào tương có các hạt đặc hữu ưa axit. các hạt đặc hiệu nây chứa các enzym, như histaminase, arylsulfataza, có tác dụng tiêu các hoạt chất do các hạt của bcak và dưỡng bào tiết ra. gần đây người ta thấy bcat cũng có khả năng thực bào và gây độc đối với ấu trùng của một số kư sinh trùng. khi ấu trùng đă gắn với kháng thể đặc hiệu.
3.7.4. tiểu cầu:
tiểu cầu có khoảng 200.000 - 300.000/mm3 máu, chúng là những khối bào tương nhỏ, có đường kính 2-5 µm. chức năng chủ yếu của tiểu cầu là đông máu. về miễn dịch, tiểu cầu là các tế bào hiệu ứng. các phức hợp miễn dịch, các ig vón tụ làm ngưng tập tiểu cầu. bế mặt tiểu cầu có các thụ thể với: fc, cl, c2, c3, c5, c6 của bổ thể. tiểu cầu cũng được hoạt hoá bởi các yếu tố hoà tan của các tế bào khác tiết ra trong quá. tŕnh đáp ứng miễn dịch.

chương iv
tế bào b và đáp ứng miễn dịch dịch thể
khi có một yếu tố lạ xâm nhập vào cơ thể, hệ thống miễn dịch có nhiệm vụ nhận biết, sau đó có những hoạt động có hiệu quả tiếp theo để loại trừ nó, nhằm mục đích bảo vệ tính toàn vẹn của cơ thể. đáp ứng miễn dịch dịch thể và đáp ứng miễn dịch tế bào, là hai phương thức mà hệ thống miễn dịch sử dụng. đối với đáp ứng miễn dịch dịch thể các kháng thể hoà tan, chính xác hơn là các globulin miễn địch đảm đương chức năng này, nó được sản xuất từ tế bào plasma (tương bào), biệt hoá từ tế bào lympho b.
i. tế bào lympho b
1.1 nguồn gốc và cư trú
tế bào lympho b là tế bào sinh kháng thể, chúng được gọi là lympho b hoạt dộng của chúng phụ thuộc vào túi fabricius (bursa fabricius). ở người không có cơ quan nào tương đương với túi fabricius. người ta t́m thấy các tế bào tiền thân của lympho b trong gan bào thai và trong tuỷ xương của người trưởng thành, sau đó các tiền lympho b trưởng thành ngay trong tủy xương*. các tề bào này vào máu ngoại vi đến trú ngụ tại vùng vỏ ngoài của hạch ngoại vi, đầu tuỷ trắng của lách, tạo ra các nang lympho. khi có kháng nguyên xâm nhập, trong cơ thể diễn ra đáp ứng miễn dịch : kháng nguyên bị đại thực bào bắt, nuốt và tiêu đi. các đại thực bào này sẽ đến các hạch lympho gần nhất, mang theo kháng nguyên đă xử lư, truyền thông tin cho các lympho b, biến chúng thành những tế bào mẫn cảm. cũng có trường hợp chính tự lympho b xử lư và nhận diện kháng nguyên (kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức). sau đó những tế bào này trở thành những nguyên tương bào và phát triển thành những quần thể không những tại hạch địa phương mà c̣n đi đến các hạch khác trong toàn cơ thể. lúc này ỡ các hạch lympho thấy các nang nới rộng và xuất hiện tâm điểm mầm: một số các nguyên tương bào sẽ chuyển thành tế bào plasma (tương bào) để sản xuất ra kháng thể. mỗi ḍng tế bào plasma chỉ sản xuất ra một kiểu globulin miễn dịch.
quá tŕnh tăng sinh, biệt hoá tế bào lympho b thành tế bào plasma, sản xuất ra globulin miễn dịch đă được nghiên cứu nhiều và cho đến nay người ta đă có những hiểu biết nhất định về nó.
1.2 quá tŕnh tăng sinh, biệt hoá lympho b
dưới kính hiển vi điện tử các tế bào lympho b có bề mặt xù x́, nổi gai đó là các globulin miễn dịch bề mặt, viết tắt là sig (surface immunoglobuline). quá tŕnh tăng sinh và biệt hoá lympho b thành tế bào plasma (sản xuất kháng thể) diễn ra có kèm theo sự thay đổi sig. một cách khái quát ta có thể chia quá tŕnh này thành hai giai đoạn:
1.2.1. giai đoạn 1

h́nh 1. cơ sở tế bào của sự sản xuất kháng thể
các tế bào nguồn (tế bào gốc trong tuỷ xương) phát triển thành tiền lympho b, các tế bào này có đặc điểm là chưa có sig mà chỉ có igm trong bào tương. tiếp theo các tiền lympho bào b phát triển thành lympho bào b chưa chín, các tế bào này đă có sigm. sau đó các tế bào này tiếp tục phát triển thành lympho bào b chín với sự xuất hiện sigm và sigd (một số nhỏ có sigg và siga). mỗi lympho b có khoảng 0,5 - 1, 5.105 phân tử sig và chúng hoạt động như các thụ thể tiếp nhận kháng nguyên. các lympho bào b chín này chưa phải là tế bào tiết kháng thể. ở giai đoạn này sự phát triển của lympho b không cần sự kích thích của kháng nguyên và sự hỗ trợ của lympho t.
1.2.2. giai đoạn ii
các lympho b chín tăng sinh và biệt hoá thành tế bào plasma. trong giai đoạn này cần có sự kích thích của kháng nguyên và sự hợp tác của tế bào lympho t hỗ trợ (với những kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức). các kháng nguyên sau khi vào cơ thể sẽ chọn lọc và gắn với các lympho bào b chín có các sig (thụ thể) thích hợp. việc kháng nguyên gắn với sig trên bề mặt lympho bào b là một trong những điều kiện cơ bản cho sự phát triển một đáp ứng miễn địch dịch thể, kháng nguyên gắn với sig sẽ h́nh thành phức hợp. ''kháng nguyên - sig''. phức hợp này sẽ được chuyển vào trong tế bào. lúc này tế bào lympho b sẽ trải qua một quá tŕnh tăng sinh, biệt hoá thành ḍng tế bào plasma tiết ra kháng thể dịch thể hay globulin miễn dịch, chúng có cấu trúc giống như sig mà kháng nguyên đă chọn lọc để gắn nhưng với ái tính cao hơn khi kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu. trong khi một số biệt hoá thành tế bào plasma th́ một số khác chuyển thành tể bào nhớ (memory b cell) giúp cho đáp ứng lần sau với chính kháng nguyên đó nhanh và mạnh hơn (h́nh l).
ii. kháng thể dịch thể
2.1 định nghĩa
kháng thể dịch thể nếu hiểu chung có thể coi là tất cả những chất dịch giúp sinh vật chống đỡ các loại yếu tố kháng nguyên có hại xâm nhập vào cơ thể. song kháng thể dịch thể mà chúng ta đề cập tới ở đây là kháng thể đặc hiệu, nó thuộc thành phần globulin huyết thanh, được tạo ra do quá tŕnh đáp ứng miễn dịch và gọi là “globulin miễn dịch''. theo định nghĩa quốc tế (oms - 1964) th́ ''các globulin miễn dịch là tất cả các protein huyết thanh và nước tiểu có tính kháng nguyên và cấu trúc giống như globulin, được ký hiệu tắt là ig (chữ đầu của immunoglobulin) hoặc g (gamma)''.
trong huyết thanh, thành phần globulin miễn dịch chiếm khoảng 20%. ngày nay nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực sinh học phán tử người ta đă hiểu ngày càng sâu và đầy đủ về câú trúc cũng như chức năng của phân tử globulin miễn dịch. .
2.2. cấu trúc của globulin miễn dịch
2.2.1. cấu trúc khái quát cửa phân tử globulin miễn dịch
phân tử globulin miễn dịch gồm một hay nhiều đơn vị h́nh thành, chúng có cấu trúc tương đối giống nhau. mỗi đơn vị là một phần tử protein có 4 chuỗi polypeptit giống nhau từng đôi một: 2 chuỗi nhẹ và 2 chuỗi nặng, nối với nhau bằng những cầu nối disulfur.
2.2.2. chuỗi nhẹ kư hiệu l (light chain)
chuỗi nhẹ có trọng lượng phán tử khoảng: 23.000. có 2 loại chuỗi nhẹ chung cho tất cả các lớp globulin miễn dịch: chuỗi nhẹ kappa (kư hiệu k hay k) và chuỗi nhẹ lambda (kư hiệu l).
tính kháng nguyên của hai loại chuỗi nhẹ này hoàn toàn khác nhau. tỷ lệ mang chuỗi nhẹ k và l của các globulin miễn dịch có khác nhau giữa các loài. ở người, tỷ lệ này là 2:1. một phân tử globulin miễn dịch chứa chuỗi nhẹ hoặc k, hoặc l, không khi nào mang cả hai loại. không những 2 chuỗi nhẹ của phân tử globulin miễn dịch cùng loại, mà về cấu trúc chúng cũng hoàn toàn giống nhau. cho đến nay, người ta thấy rằng chỉ có một loại chuỗi nhẹ k, nhưng ít nhất có 4 loại chuỗi nhẹ l. về cấu tạo chung, chuỗi nhẹ gồm 211 - 221 axit amin và chia thành 2 phần dài bằng nhau:
phần hằng định, ký hiệu c(constant) cos tận cùng -cooh với tŕnh tự axit amin tương đối hằng định và được ký hiệu là ck (cho typ kappa) vả 'cl (cho typ lambda).
phần thay đổi,ký hiệu v (variable) có tận cùng -nh2. trật tự axit amin trong phần này thay đổi từng nhóm một, rất khác nhau từ cá thể này đến cá thể khác và ngay trong một cá thể, phần này được ký hiệu vk (cho typ kappa) và vl (cho typ lambda). trong phần này có những vị trí sự sắp xếp của các axit amin cực kỳ thay đổi.

h́nh: cấu trúc cơ bản của một đơn vị globulin miễn dịch

h́nh . các phần v và c của đơn vị ig
2.2.3. chuỗi nặng, kư hiệu h (heavy chain)
chuỗi nặng có trọng lượng phân tử từ 50.000 đến 70.000. chúng được chia thành 5 lớp: g, a, m, d, e. các chuỗi nặng có tính đặc hiệu riêng và quyết định globulin miễn dịch thuộc lớp nào. tương ứng với mỗi lớp chuỗi nặng là một loại globulin miễn dịch, c̣n chuỗi nhẹ có thể là l hoặc k v́ vậy ta có:
chuỗi nặng g-globulin igg, có thể kư hiệu g2k2 hoặc g2l2
chuỗi nặng a-globulin iga, có thể kư hiệu a2k2 hoặc a2l2
chuỗi nặng m-globulin igm, có thể kư hiệu m2k2 hoặc m2l2
chuỗi nặng d-globulin igd có thể kư hiệu d2k2 hoặc d2l2
chuỗi nặng e-globulin ige, có thể kư hiệu e2k2 hoặc e2l2
chuỗi nặng có khoảng 440 axit amin và cũng chia thành 2 phần:
phần hằng định c ,cũng tận cùng bằng -cooh, có số axít amin nhiều gấp 3 lần số axit amin của phần hằng định chuỗi nhẹ, tức là khoảng 330 axit amin. do sự khác biệt về tính kháng nguyên ở vùng hằng định này mà một số lớp globulin miễn địch c̣n, được chia thành các dưới lớp như g1, g2, g3, g4 hoặc a1, a2.
phần thay đổi: cũng giống như phần thay đổi chuỗi nhẹ, vùng thay đổi chuỗi nặng ở phía tận cùng - nh2. trong trật tự axit amin có một số đoạn cực kỳ thay đổi, xen giữa những đoạn tương đối ổn định. ở cả hai chuỗi nhẹ và chuỗi nặng, vùng cực kỳ thay đổi được xác, định ở gần vị trí các axit amin 30, 50 và 95. những vùng cực kỳ thay đổi như thế tham gia trực tiếp vào việc h́nh thành vị trí kết hợp kháng nguyên (paratop).
những vùng cực kỳ thay đổi c̣n được gọi là vùng quyết định bổ cứu (complementarity determining regions: cdr) và những đoạn peptit xen giữa tương đối ổn định gọi là vùng khung (framework regions: fr). ở cả hai vùng thay đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ có 3 cdr (cdr1 - cdr3) và 4 fr (fr1 - fr4).
2.2.4. cầu disulfua và các domain globulin miễn dịch.
trong phân tử globulin miễn dịch cầu disulfua h́nh thành ở các axit amin cystein, chúng nối các chuỗi polypeptit lại với nhau duy tŕ cấu trúc bậc 4 của phân tử.
ở người cầu disulfua giữa chuỗi nặng và chuỗi nhẹ hầu hết ỡ phần tận cùng amino của ch1 và phần tận cùng carboxyl của ck và ck. cầu disulfua giữa những chuỗi nặng của các lớp và dưới lớp globulin miễn dịch khác nhau về số lượng và vị trí (h́nh 16). nh́n chung cầu disulfua ở chuỗi nặng thường có ở vùng bản lề giữa ch1 và ch2, chuỗi m và e ở ch2. với các chuỗi avà µ cầu disulfua ở phía tận cùng carboxyl c̣n tham gia vào việc polymer hóa phân tử iga hoặc igm. cầu disulfua, ngoài việc nối các chuỗi lại với nhau, c̣n nối các axit amin ở những vị trí cách xa nhau trong cùng một chuỗi làm chúng uốn cong lại tạo ra cấu trúc h́nh cầu và được gọi là domain. chuỗi nhẹ có 2 domain, chuỗi nặng có 4 domain, mỗi domain có khoảng 100 axit amin.
nhờ việc nghiên cứu bằng nhiễu xạ tia x chuỗi nhẹ của phân tử igg mà người ta biết khá chi tiết cấu trúc của các domain. nói chung các domain đều có cấu trúc cơ bản giống nhau, trong đó, chuỗi polypeptit được gấp lại (tại những vị trí có các axit amin glycin), thành những đoạn song song. những đoạn này được xếp thành hai lớp chạy theo hướng ngược nhau. một lớp có 4 đoạn, lớp kia có 3 đoạn. hai lớp được giữ với nhau bởi một cầu nối disulfua.
chi tiết hơn, người ta thấy rằng các domain v của chuỗi nhẹ và chuỗi nặng tiếp xúc với nhau qua các lớp có 3 đoạn, trong khi các domain c tiếp xúc với nhau qua lớp 4 đoạn. những ṿng peptit nối các đoạn ở các bề mặt tiếp xúc của 2 domain v chính là những vùng cực kỳ thay đổi. ba ṿng cực kỳ thay đổi trên domain v của chuỗi nặng cùng với 3 ṿng cực kỳ thay đổi trên domain v của chuỗi nhẹ được xếp lại cùng nhau để tạo ra cấu trúc bề mặt gắn kháng nguyên (paratop).
2.2.5. vùng bản lề.
trong chuỗi nặng, vùng giáp gianh giữa domain ch1 và ch2 được gọi là vùng bản lề. chuỗi m và e không có vùng bản lề thay vào đó là domain cm2 và ce2. ở vùng bản lề của chuỗi g1 có chứa những axit amin cp-f-c (prolin và cystein), tại đây các axit amin cystein h́nh thành cầu nối disulfua giữa các chuỗi nặng (h-h) tạo ra ṿng octapeptit:

ṿng này hoạt động như một miếng đệm mềm dẻo tạo nên đặc tính mềm mại của vùng bản lề. kết quả là 2 cánh của phân tử globulin miễn dịch di động được, nó có thể mở ra, khép vào từ 0 - 180o, nhờ đó mà nó dễ dàng kết hợp với kháng nguyên.
vùng bản lề c̣n là nơi dễ bị tác động của các enzym phân giải protein. vùng bản lề của chuỗi a1 do có các vi trí gắn nhóm carbohydrat nên nó có khả nàng kháng lại các proteinase ỡ ruột.
2.2.6. các nhóm carbohydrat
globulin miễn dịch có bản chất là glycoprotein v́ vậy bản thân nó có một lượng đáng kể các nhóm carbohydrat. số lượng và vị trí gắn các nhóm này ở các phần tử globulin miễn dịch rất khác nhau. các nhóm carbohydrat thường thấy ở vùng hằng định của chuỗi nặng, hợp phần tiết và chuỗi j.
cho đến nay chức năng của các nhóm carbohydrat được biết c̣n ít. người ta cho rằng nó có vai tṛ trong việc duy tŕ cấu trúc bậc 3 thông qua việc gấp chính xác phân tử globulin miễn dịch. có ư kiến cho rằng, nó có vai tṛ trong việc tiết các globulin miễn dịch bởi tế bào plasma và điều hoà tốc độ chuyển hoá của globulin miễn dịch.
2.2.7. các mảnh của phân tử globulin miễn dịch
vùng bản lể của phân tử globulin miễn dịch ngoài tính mềm mại c̣n là vị trí bộc lộ ra ngoài dễ bị tấn công bởi các enzym proteinase. nếu dùng papain và pepsin cắt phân tử globuiin miễn dịch igg, kết quả ta sẽ thu được các mảnh khác nhau.
2.2.7a. với papain: thu được 3 mảnh:
2 mảnh fab (antigen binding fragment), mỗi mảnh gồm một chuỗi nhẹ và một phần chuỗi nặng có tận cùng -nh2, gồm các domain vh và vh1. mảnh này có trọng lượng phân tử 50.000 và chỉ có một vị trí kết hợp được với kháng nguyên.
1 mảnh fc (crystalizable fragment), mảnh này có trọng lượng phân tử 60.000, có tính kháng nguyên, có khả năng liên kết với một số tế bào khác và giữ vai tṛ nhất định trong việc hoạt hoá bổ thể.
2.2. 7b. với pepsin: thu được 2 mảnh:
mảnh lớn có trọng lượng phân tử 100.000, có hai hoá trị (bivalent) gọi là mảnh f(ab')2. v́ có 2 hoá trị cho nên mảnh này có hoạt tính như một kháng thể hoàn toàn, do đó tạo được phản ứng kết tủa (precipitation) và ngưng tụ (agglutination) với kháng nguyên đặc hiệu. mảnh f(ab')2 đặc biệt có ý nghĩa trong trường hợp cần sử dụng tính kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên và loại bỏ phản ứng phụ không cần thiết do mảnh fc gây ra.
mảnh nhỏ c̣n lại fc có trọng lượng phân tử khoảng 56.000.

h́nh : các mảnh của phân tử ig dưới tác dụng của enzym pepsin.
2.3. lớp và dưới lớp của globulin miễn dịch
dựa vào cấu trúc và tính khác biệt kháng nguyên của các phân tử globulin miễn dịch người ta có thể phân chúng thành các lớp và các dưới lớp (phân lớp).
2.3.1. globulin miễn dịch g-igg
ở người, igg chiếm khoảng 70 - 75% tổng số ig của huyết thanh người b́nh thường. nồng độ trung b́nh 1000 mg/100 ml, của người việt nam là 1.400 mg/100 ml. phân tử igg tồn tại ở dạng monomer với hằng số lắng 7s và trọng lượng phân tử 140.000. căn cứ vào sự khác biệt tính kháng nguyên ở vùng hằng định của chuỗi gamma, globulin miễn dịch igg được chia thành 4 dưới lớp igg1, igg2, igg3, igg4. tương quan tỷ lệ giữa các lớp dưới là: igg1: 60-70%, igg2: 14-20%, igg3: 4-8%, igg4: 2-6%. tuy nhiên tỷ lệ nảy có thể thay đổi đôi chút giữa các cá thể. các dưới lớp của igg có một số tính chất sinh học:
igg1, igg2, igg3 có khả năng hoạt hoá bổ thể theo đường cổ điển. khả năng hoạt hoá này chi thực hiện được sau khi phân tử igg đă kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên, và có 2 phân tử igg nằm kề nhau.
trừ igg2, các igg khác có khả năng gắn lên màng tế bào mast. hiện nay người ta thấy rằng không chỉ tế bào mast mà một số tế bào khác như tế bào mono, đại thực bào, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan, tiểu cầu, tế bào nk đều có receptor với phần fc của chuỗi gamma.
các phân tử của cả 4 dưới lớp igg đều có khả năng chuyển qua rau thai vào máu thai nhi, khả năng này không phái igg có kích thước thích hợp mà do tế bào rau thai có receptor đặc hiệu cho fc của phân tử igg. nhờ có đặc điểm này mà igg giúp đứa trẻ mới sinh có khả năng pḥng ngự ở những tuần đầu tiên của cuộc sống.
igg là lớp kháng thể chủ yếu trong đáp ứng miễn dịch thứ phát, nó cũng là lớp globulin miễn dịch độc quyền kháng độc tố.
2.3.2. globulin miễn dịch a iga
có hai loại iga: iga trong huyết thanh và iga tiết.
iga huyết thanh chiếm khoảng 15 - 20% tổng số ig có trong huyết thanh. trong máu, iga có nồng độ 200 mg/100 ml, người việt nam 350 mg/100ml. iga huyết thanh có hằng số lắng 7s và trọng lượng phân tử 160.000. ơ người hơn 80% iga tồn tại dưới dạng monomer với 4 chuỗi cơ bản.
iga tiết có trong nước bọt, nước mắt, nước mũi, mồ hôi, sữa non, dịch tiết của phổi, đường sinh dục - tiết niệu, ống tiêu hoá. iga tiết là loại dimer có hằng số lắng 11s và trọng lượng phân tử 400.000. dạng dimer của iga tiết gồm 2 monomer nồi với nhau bới chuỗi j và hợp phần tiết sc (secretory component).
chuỗi j cũng là sản phẩm của tế bào plasma, nó là một chuỗi polypeptit có khoảng 137 axit amin. chuỗi j liên kết đồng hoá trị với gốc cystein ỡ gần đoạn cuối của chuỗi a và m sự có mặt của chuỗi j tạo điều kiện thuận lợi cho việc trùng hợp những đơn vị cơ bản của các phần tử iga thành dimer (đôi khi thành trimer hoặc nhiễu hơn) và igm thành pentamer.
hợp phần tiết là sản phẩm của tế bào biểu mô nhầy, nó là một chuỗi polypeptit có trọng lượng phân tử khoảng 70.000 với một lượng carbohydrat cao. hợp phần tiết kết hợp với iga qua liên kết đồng hoá trị hoặc không đồng hoá trị (tuỳ thuộc vào loại). người ta có thể t́m thấy hợp phần tiết ở dạng tự do trong dịch tiết.
kết quả iga tiết là sản phẩm của sự hoạt dộng phối hợp giữa hai loại tế bào: plasma và biểu mô nhầy. hợp phần tiết ngoài chức năng nối hai monomer iga với nhau, nó c̣n giúp iga tiết chống lại các enzym proteinase. iga có 2 lớp phụ là iga1 và iga2.
iga tiết là phương tiện bảo vệ tại chỗ của cá thể, nó ngăn cản sự xâm nhập của kháng nguyên (virut, vi khuẩn, tế bào lạ...) iga tiết có thể chịu được ph thấp của dạ dày v́ vậy trẻ c̣n bú được hưởng một lượng lớn iga tiết từ sữa mẹ.

2.3.3: globulin miễn dịch m - igm
igm chiếm khoảng 10% tổng lượng ig huyết thanh với nồng độ 120 mg/100 ml, người việt nam 170 mg/100ml. về cấu trúc, igm do 5 đơn vị cơ bản hợp thành, giống h́nh sao 5 cánh, các đơn vị nối với nhau bởi chuỗi j. igm có hằng số lắng 19s và trọng lượng phân tử khoảng 900.000.
do có 5 f(ab’)2 ch́a ra 5 phía nên phân tử igm có háo tính cao trong việc kết hợp với các quyết định kháng nguyên và thuận tiện trong việc tạo phản ứng ngưng kết hoặc ngưng tụ.
igm có khả năng liên kết bổ thể mạnh nhất v́ nó luôn đáp ứng yêu cầu của bổ thể là có hai fc nằm kế nhau. khi có kháng nguyên xâm nhập igm là loại xuất hiện đầu tiên, v́ vậy nó có vai tṛ quan trọng trong những trường hợp nhiễm khuẩn sớm; igg xuất hiện muộn hơn và sẽ thay thế cho igm.
trong sự phát triển của lympho bào b, igm và igd là 2 globulin miễn dịch chủ yếu xuất hiện trên màng lympho b. đặc biệt phần tử igm xuất hiện sớm hơn. v́ vậy nó c̣n là một dấu hiệu để nhận biết giai đoạn biệt hoá của lympho b. tuy nhiên igm xuất hiện trên màng tề bào không phải là dạng pentamer mà là dạng monomer (1 dơn vị 4 chuỗi peptid), nó có một đoạn kỵ nước gắn vào đầu c tận cùng của chuỗi nặng giúp cho việc neo phân tử vào màng tế bào. sigm cũng chính là receptor kháng thể chủ yếu mà lympho b dùng để nhận biết kháng nguyên khởi đầu cho một đáp ứng miễn dịch.

h́nh 18: cấu trúc của igm
2.3.4. globulin miễn dịch d-igd
igd chỉ chiếm 1% tổng lượng ig huyết thanh, nồng độ khoảng 3 mg/100ml. igd là một monomer có trọng lượng xấp xỉ 180.000 và hằng số lắng là 7-8s.
vùng bản lề của igd tương đối dài nên mặc dù được bao che đến mức nào đó bởi các nhóm carbohydrat, igd vẫn là lớp độc nhất trong các lớp globulin miễn dịch dễ bị thoái hoá bởi men tiêu protein, phải chăng đó là lư do giải thích cho nửa đời sống ngắn ngủi của nó (2,8 ngày).
cho đến nay chức năng chính của igd vẫn chưa được xác định rơ. người ta thường thấy nó tăng trong những bệnh nhiễm khuẩn măn, nhưng không đặc hiệu cho loại nào.
cũng như igm, igd là lớp globulin miễn dịch xuất hiện sớm trên màng lympho b và cũng là một receptor nhận diện kháng nguyên như sigm.
2.3.5. globulin miễn dịch e-ige
ige chiếm 0.004% tống lượng huyết thanh, cũng như igg, igd, ige chỉ tồn tại dưới dạng monomer, trọng lượng phán tử khoảng 190.000 (8s). nồng độ của ige trong huyết thanh là 0,05 mg/100 ml. ige (c̣n được gọi là reagin) là kháng thể ái tế bào, nó có khả năng cố định nhanh chóng lên mặt tế bào mast và bạch cầu ái kiềm. trên màng tế bào mast và bạch cầu ái kiềm có một receptor có ái tính cao với phần fc của ige cụ thể hơn giữa domain cå2 và cå3, đó là một giải gồm 76 axit amin. khi ige kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu (được gọi là dị nguyên, allergen), ige khởi động việc giải phóng các hoá chất trung.gian từ tế bào mast hoặc bạch cẩu ái kiềm. đó là nguyên nhân dẫn đến t́nh trạng tăng tính thấm thành mạch với biểu hiện nề đỏ như thường thấy ở các trường hợp dị ứng.
người ta thấy rằng, bào thai có khả năng tống hợp kháng thể rất sớm, vào khoảng tuần thứ 10 dă tổng hợp được igm, tuần thứ 12 là igg (nhưng rất ít). bào thai không có khả năng tổng hợp iga, lgd và ige. igg là kháng thể duy nhất qua được rau thai, v́ thế thai nhi được hưởng igg của mẹ.
các lớp và dưới lớp của globulin miễn dịch có sự khác nhau về cấu trúc, về tŕnh tự axit amin trong các chuỗi nặng. tuy nhiên nếu nh́n toàn bộ cả phân tử globulin miễn dịch người ta c̣n thấy không những có thể phân biệt globulin miễn dịch qua tŕnh tự, mà c̣n phân biệt qua cả tính kháng nguyên của chúng do tŕnh tự sinh ra, nói cách khác ta có thể xem xét, nhận biết chúng qua các dấu ấn kháng nguyên khác nhau của chúng.
2.4 các dấu ấn kháng nguyên trên phân tử globulin miễn dịch
các dấu án kháng nguyên được thé hiện ở sự khác biệt các quyết định kháng nguyên, v́ thế sẽ có các kháng huyết thanh khác nhau khi 'đưa các globulin miễn dịch vào cơ thể khác gien cùng loại hoặc khácloại. dựa vào sự khác biệt các quyết định kháng nguyên có thể chia chúng ra thành 3 loại:
2.4.1. khác biệt isotyp: đặc thù cho từng loài.
trên mọi cá thể của cùng một loài, ở tất cả chuỗi nặng hay chuỗi nhẹ của một lớp globulin miễn dịch nào đó có cùng một số nhóm quyết định kháng nguyên. những quyết định kháng nguyên này được gọi là isotyp.
ví dụ trên chuỗi gamma của tất cả mọi người có một số quyết định kháng nguyên giống nhau và huyết thanh thỏ miễn dịch chống các quyết định này sẽ kết hợp với tất cả các phân tử igg của người. trong khi phân tách isotyp người ta thấy chính phần hằng định của chuỗi polypeptit quyết định tính đặc hiệu typ này.
2.4.2. khác biệt allotyp: đặc thù cho từng nhóm cá thể
ở một số cá thể mà không phải tất cả, trong cùng một loài, ở chuỗi nặng hay chuỗi nhẹ ê có một số nhóm quyết định kháng nguyên có tính di truyền cá thể, chúng xác định loại allotyp. ví dụ ở chuỗi nhẹ kappa vùng hằng định (cê) ở vị trí 191 nếu là leucin th́ cá thể ấy có quyết định cho allotyp km (l.2); nếu là valin th́ có allotyp km (3) (km: kappa mark, trước đây gọi là allotyp inv). đến nay người ta đă phát hiện được 25 nhóm quyết định allotyp trên chuỗi gamma và được gọi là dấu ấn gm (gamma mark) khu trú chủ yếu ở phần fc. mỗi lớp phụ của igg có các dấu ấn allotyp nặng, chúng dược kiểm soát bởi các gien allen đồng trội. cá thể đồng hợp tử có một quyết định allotyp nhất định trên tất cả các phân tử igg của một lớp phụ. trong khi đó ở cá thể dị hợp tử quyết định này có trên xấp xỉ một nửa số phân tử igg trong một lớp phụ.
trong chuỗi á của phân lớp phụ iga2 có hai loại quyết định allotyp, một số cá thể có dấu ấn a2m (l), một số khác có dấu ấn a2m (2) (am: alpha mark).
2.4.3. khác biệt idiotyp: đặc thù cho từng ḍng globu lin miễn dịch
năm 1963 oudin phát hiện ra typ này trong thí nghiệm sau: lấy 2 thỏ a và b cùng chủng tức giống nhau về bộ gien. trước khi gây mẫn cảm con a với kháng nguyên thương hàn, lấy máu kư hiệu là ao, sau khi đă có kháng thể chống thương hàn, lấy máu lần nữa, kư hiệu là al. cho huyết thanh a1 kết hợp với kháng nguyên thương hàn thành phức hợp miễn dịch rồi tiêm cho thỏ b. khi con b đă được mẫn cảm th́ thấy huyết thanh của nó chỉ phản ứng với a1 chứ không với ao và cũng không phản ứng với bất kỳ một huyết thanh của thỏ nào khác cũng đă được mẫn cảm với kháng nguyên thương hàn. như vậy thỏ b có kháng thể chống đặc hiệu với kháng thể a chống thương hàn, tức là chống phần đặc hiệu của nó. nói một cách khác, khu vực cực kỳ thay đổi, tức là phần mới xuất hiện để chống nhóm quyết định của kháng nguyên thương hàn đă trở thành nhóm quyết định kháng nguyên mới, để mẫn cảm thỏ sinh ra kháng thể chống lại. kháng thể b chống kháng thể a1 chống thương hàn được gọi là kháng thể idiotyp.
2.5 chức năng sinh học của globulin miễn dịch
chức năng sinh học của phân tử ig trong hệ thống miễn dịch là nhận biết “cái lạ” và tác động trên “cái lạ” đó. vùng v là vị trí của phân tử ig làm nhiệm vụ nhận biết ''cái lạ" c̣n vùng c làm nhiệm vụ tương tác với các phần tử, tế bào khác để hoàn thành một cách có hiệu quả việc loại trừ yếu tố lạ.
2.5.1. chức năng nhận biết:
chức năng nhận biết :được thực hiện thông qua việc phân tử ig kết hợp đặc hiệu với nhóm quyết định kháng nguyên. vi trí kết hợp nằm ở vùng v của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, đầu tận cùng - nh2. nghiên cứu bằng nhiễu xạ tia x cấu h́nh không gian của vùng v, chính xác hơn là domain v. người ta thấy ở đó chuỗi polypeptit được gấp lại và tạo ra cấu trúc nếp gấp, trong đó những đoạn tương đối ổn định xen giữa những vùng cực kỳ thay đổi. những vùng này cụm sát lại gần nhau ở đầu mút tạo ra một cái túi để trong đó các phần tử nhỏ của nhóm quyết định kháng nguyên có thể lọt khít vào, ta có thể h́nh dung vị trí kết hợp kháng nguyên tạo ra bởi những vùng cực kỳ thay đổi ở domain v của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ như 3 ngón tay của một bàn tay. mỗi ngón tay biểu diễn một vùng cực kỳ thay đỗi giữ để lấy một quả táo, h́nh ảnh tượng trưng cho một nhóm quyết định kháng nguyên.
phân tử ig monomer với cấu trúc đối xứng nên có 2 vị trí kết hợp kháng nguyên hoàn toàn giống nhau. điều này cũng phù hợp với quan niệm h́nh thành kháng thể. một clon tế bào plasma chỉ chuyên sản xuất một loại kháng thể đặc hiệu với một nhóm quyết định kháng nguyên. như vậy cho mỗi nhóm quyết định kháng nguyên (epitop) sẽ có một bề mặt phù hợp được tạo ra ở các domain v (paratop). sự phù hợp này là do sự có mặt và tŕnh tự của từng axit amin ở vùng cực kỳ thay đổi cũng như cấu trúc không gian của nó.
xét toàn bộ phân tử ig người ta c̣n thấy có những cấu trúc khác hỗ trợ: domain v được nối với domain c (c6 hoặc ch1) bằng một đoạn peptit gọi là đoạn khớp. đoạn này làm tăng tính mềm mại giữa hai domain, chúng có thể quay tương đối với nhau. domain c6 và ch1 liên hợp chặt chẽ với nhau có vai tṛ như một cái neo giữ domain v. đoạn giữa ch1 và ch2 cực kỳ dễ uốn, nó làm mảnh fab có thể thay đổi góc quay và ṿng quay quanh chuỗi peptit bản lề. với cấu trúc như vậy, phân tử ig dễ dàng trong việc kết hợp với kháng nguyên đặc hiệu.
nhờ khả năng kết hợp đặc hiệu mà ig có thể tác động trực tiếp lên kháng nguyên. ví dụ trường hợp trung hoà độc tố hoà tan do vi khuẩn tiết ra. bằng cách kết hợp với các quyết định kháng nguyên nằm trong hoặc gần vị trí hoạt động của độc tố, các phân tử ig phong bế phản ứng của độc tố với cơ chất. nếu kết hợp xảy ra với các quyết định kháng nguyên nằm xa vị trí hoạt động, nó sẽ làm thay đối cấu h́nh không gian của độc tố do đó có thể làm thay đổi hoạt tính và độc tố không thể bám vào tế bào của tổ chức đích. tác dụng trực tiêpd cũng có thể xảy ra khi hai cánh fab của phân tử ig tạo ra mạng lưới ngưng kết, ngưng tụ đối với vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng … nhờ đó hạn chế khả năng gây bệnh của chúng.
cũng tương tự, iga tiết ở đường tiêu hoá có vai tṛ ngăn các vi khuẩn bám vào màng nhầy, v́ vậy hạn chế chúng phát triển thành các clôn của vi khuẩn, iga cũng hạn chế các phân tử protein c̣n nguyên vẹn lọt từ ruột vào máu do tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể để tiếp theo phức hợp này bị các enzym tiêu huỷ.
2.5.2. các chức năng sinh học thứ phát có hiệu quả
các chức năng sinh học có hiệu quá khác của ig được xem như chức năng thứ phát, v́ nó xảy ra sau khi domain v kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên. các chức năng này thực hiện thông qua trung gian mảnh fc của phân tử ig.
2.5.2a. hoạt hoá bổ thể (complement)
kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên h́nh thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể. việc kết hợp với kháng nguyên đă làm thay đổi cấu h́nh không gian của phân tử ig và bộc lộ vị trí kết hợp bổ thể. khả năng hoạt hoá bổ thể chỉ có ở igg và igm, nhưng không phải tất cả đều như nhau mà phụ thuộc vào cấu trúc, với igg lần lượt như sau: igg3, igg1 và ig2; igg4 hầu như không có khả năng hoạt hoá bổ thể. người ta thầy vùng bản lề của ă3 gồm 70 axit min dài gấp 4 lần vùng bản lề ă1. chiều dài và tính mềm mại của vùng bản lề có liên quan chặt chẽ với khả năng hoạt hoá bổ thể. song với igg, để hoạt hoá được bổ thể nó cần có hai phân tử kết hớp với hai quyết định kháng nguyên nằm kề nhau trên mặt tế bào. điểu này không đ̣i hỏi cho igm v́ bản thân igm đă tự thoả măn, nó luôn có 2 fc ở kề nhau, igm là ig hoạt hoá bổ thể mạnh nhất.
cũng như igg, igm tự do ở trạng thái phẳng, các mảnh f(ab)2 nằm trên cùng mặt phẳng với fc. khi fab gắn kháng nguyên cả phân tử igg và igm sẽ chuyển dạng. lúc đó cánh f(ab')2 trật ra khỏi mặt phẳng ban đầu. sự chuyển dạng này làm lộ ra vị trí gắn clq trên domain că2 của igg và domain că3 của igm, bước mở màn cho hoạt hoá bổ thể với hàng loạt phản ứng.
kết quả, nếu kháng nguyên là tế bào, vi khuẩn th́ chúng sẽ bị chọc thủng và dung giải. bên cạnh đo, những sản phẩm sinh ra trong quá tŕnh hoạt hoá bổ thể (c3a, c5a) c̣n tác động trực tiếp hoặc thông qua tề bào mast làm tăng tính thấm thành mạch, mảnh c5a c̣n có tác dụng thu hút bạch cầu, c3b giúp cho quá tŕnh thực bào tốt hơn.
2.5.2.b. tương tác với các tế bào khác
phần fc của phân tử ig thuộc một số lớp và dưới lớp có khả năng gắn với một số tế bào khác như:
các phân tử ige, igg1, igg3, igg4: có khả năng gắn lên bề mặt tế bào mast và bạch cầu ái kiềm thông qua những receptor của chúng với phần fc. khi fab của những ig này kết hợp với kháng nguyên sẽ hoạt hóa các tế bào này làm các hạt bên trong tề bào phóng thích các hoá chất trung gian như steronin, histamin.... các chất hoạt mạch này sẽ làm tăng tính thấm của mao mạch, co cơ trơn, do đó kháng thể trong máu và các tế bào thực bào dễ dàng lọt qua thành mạch để tới nơi có kháng nguyên xâm nhập.
các đại thực bào và bạch cầu trung tính cũng có receptor với phần fc của các phần tử igg và igm. nếu kháng nguyên là vi khuẩn hay đơn bào đă phủ bởi igg và igm th́ chúng dễ bị các tế bào thực bào bắt và nuốt. đại thực bào và bạch cầu trung tính không chỉ có recepor với phần fc mà chúng c̣n có receptor với bổ thể và v́ vậy khả năng thực bào sẽ tăng cường, nếu các phân tử igg và igm có gắn bổ thể. hiện tượng này được gọi là ''opsonin hoá''.
theo cách ấy, tế bào nk do có receptor với phần fc của phân tử igg nên nó có thể dễ dáng tiếp cận và tiêu diệt tế bào đích. đó là cơ chế của hiện tượng độc tế bào phụ thuộc kháng thể (adcc: antibody dependent cellular cytotoxicity).
tóm lại phân tử ig nhờ có phần fab đă nhận biết, kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên lạ, trên cơ sở đó kháng nguyên bị tập trung khu trú lại, hơn thế nữa, thông qua phần fc, các phần tử, tế bào khác được huy động đến, kết quả dưới h́nh thức một ổ viêm đặc hiệu: kháng nguyên lạ sẽ bị loại trừ một cách mạnh mẽ và có hiệu quá.
3. cơ sở gien học tính đa dạng của globulin miễn dịch
trong đời sống của ḿnh, cơ thể có thể gặp vô số các kháng nguyên có trong tự nhiên. hệ thống miễn dịch có nhiệm vụ nhận biết chúng, tạo ra các kháng thể đặc hiệu tương ứng cho từng kháng nguyên. tại sao cơ thể có thể tổng hợp được một lượng lớn kháng thể như vậy. câu hỏi này đă dần được trả lời nhờ những thành tựu về sinh học, miễn dịch và đặc biệt là' trong việc t́m hiểu cấu trúc cũng như cơ sở gien học cho quá tŕnh tổng hợp globulin miễn dịch.
3.l. quyết định gien học của globulin miễn dịch
từ những nghiên cứu về gien học cho sự sản xuất kháng thể, người ta thấy rằng, để mă cho từng chuỗi nhẹ l (ê hoặcë) và từng chuỗi nặng h của ig có sự tham gia của nhiều cụm gien trên ba nhiễm sắc thể khác nhau (ở người là nhiễm sắc thể 2, 14 và 22). trên các nhiễm sắc thể này thông tin mă cho protein ig bị phân tán dọc theo chiều dài chuỗi dna, tuỳ trường hợp trong đó sê có những đoạn nucleotit được sao gọi là exon, chúng ngắt quăng bởi những đoạn không được sao mă gọi là intron. những intron sau đó bị loại khỏi sự sao mă, những exon được ghép nối lại để cho một dna hoàn chỉnh. cho đến nay đă có nhiều hiểu biết về quá tŕnh ghép nối này.
với chuỗi nhẹ ê và ë đều có một v và một c, ngay trước gien mă cho vùng v có một đoạn gien nhỏ l. (leader – dẫn dắt) mă cho một polypeptit gắn vào đầu n của chuỗi nhẹ làm nhiệm vụ vận chuyển ig theo hệ thống màng tế bào. phía sau là những đoạn dna mă cho các đoạn v khác nhau. nhưng ở phía trước đoạn mă cho vùng c có những đoạn khác nhau gọi là đoạn j (junction - nối) mă cho một đoạn polypeptit làm nhiệm vụ nối đoạn v với đoạn c trong cả chuỗi polypetit của chuỗi nhẹ , như thế chuỗi nhẹ có sự ghép nối của v/j - c.
đối với chuỗi nặng h th́ tiếp theo phần dna mă cho vùng thay đổi v c̣n có thêm những đoạn dna được gọi là đoạn d (diversity) - chọn lọc lớp quyết định việc chọn gen c của lớp chuỗi nặng phân tử ig trước khi nối với đoạn j và chuỗi nặng có sự ghép nối với v/d/j – c.
về tŕnh tự các đoạn dna mă cho các lớp và dưới lớp chuỗi nạng khác nhau, người ta thấy chúng được sắp xếp như sau, theo thứ tự ć, cä, că3, că1, cá1, că2, că4, cå, cá2.
3.2. sự sắp xếp lại các gene
tại một thời điểm nhất định trong quá tŕnh biệt hoá của tế bào b có một sự sắp xếp lại các gene trong locus chuỗi nặng và một trong hai locus chuỗi nhẹ chúng xảy ra độc lập với nhau nhưng theo một tŕnh tự chung. có một sự chọn lọc xảy ra để một gene v tiếp cận với một gene j thông qua sự loại trừ phần dna giữa hai gene ấy tạo nên một bộ gene vj cho vùng thay đổi v chuỗi nhẹ và bộ gene vdj cho vùng thay đổi v chuỗi nặng. khi xảy ra sao mă th́ chỉ bộ gene vj hay vdj dă chọn lọc cùng với đoạn gene c được sao, để h́nh thành phân tử mrna mă cho chuỗi nhẹ hay chuỗi nặng của phân tử ig. (h́nh 23 và 25).
hiện tượng sấp xếp lại này chỉ xảy ra trên một allen của nhiễm sắc thể trong cặp hai cái có mang cùng họ gene. hiện tượng nầy cũng thấy trong sao mă chuỗi nhẹ. cho nên, một ḍng lympho b xuất phát từ một tế bào mầm chỉ sản xuất ra một typ chuỗi nhẹ cùng với chuỗi nặng. kết quả sau quá tŕnh chọn lọc, sắp xếp lại, một khuôn dna thích hợp được h́nh thành, trên khuôn mẫu này mrna được sao chép và để sau đó mă cho chuỗi l và chuỗi h của ig với một vị trí đặc hiệu kết hợp kháng nguyên.
3.3. nguồn gốc tính đa dạng của globulin miễn dịch
nhờ việc sắp xếp lại các gene của ḿnh, các lmpho b đă sản xuất được các kháng thể đặc hiệu cho từng kháng nguyên. song lượng kháng nguyên mà cơ thể đă và có thể sẽ gặp là vô cùng lớn, vậy bằng cách nào cơ thể có đủ lượng kháng thể tương ứng. với những hiểu biết hiện nay người ta đă có những cơ sở để giải thích tính đa dạng này của ig.
chuỗi nhẹ và chuỗi nặng của ig được biểu hiện trong ḍng mầm bởi một số cụm gene, trong khi sắp xếp lại những gene này để tạo ra những tế bào có thẩm quyền miễn dịch, việc nối v - j; v - d và d - j là ngẫu nhiên và sẽ tạo ra các kết hợp v x j mă cho vùng v chuỗi nhẹ và v x d x j mă cho vùng v chuỗi nặng.
khi nghiên cứu chuỗi nhẹ k và chuỗi nặng h của chuột nhắt, người ta thấy có khoảng 200 gene vk, 4 gene jk và 500 vh, 15 dh, 4 jh (h́nh 25/iv)
các gene vùng c chỉ có một bản sao đơn cho mỗi lớp và dưới lớp. việc tổ hợp ngẫu nhiên bất kỳ vk với jk, và vh với dh, rồi sau đó với jh, trong mỗi cụm gene sẽ sản sinh ra khoáng 3.104 chuỗi nặng và 800 chuỗi nhẹ k của ig. tổ hợp ngẫu nhiên tiếp theo của các chuỗi nặng và chuỗi nhẹ sẽ tạo ra một lượng lớn đáng kể tính đặc hiệu của 2,4.107 phântử ig.
tóm lại, các tế bào có thẩm quyền miễn dịch, sau khi nhận biêt kháng nguyên nhờ các ig bề mặt đă xử lư bộ gene của minh. kết quả, các tiền lympho b thông qua quá tŕnh tăng sinh, biệt hoá rồi trở thành tế bào plasma mà trong đó có sự chọn lọc, sắp xếp lại các gene để để sản xuất ra kháng thể đặc hiệu. bằng cách này các tế bào lympho chịu sự biến dị với tần suất cao tác động lên vùng v và làm tăng ái tính của đáp ứng kháng thể. với phương thức như thế từ một lượng gene có hạn các tế bào có thẩm quyền miễn dịch có thể tạo ra một lượng vô cùng lớn các kháng thể đặc hiệu cho bất kỳ một kháng nguyên nào, trong vô vàn các kháng nguyên có trong tự nhiên.

chương v
chức năng kháng thể
mở đầu
sự kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên là một trong những chức năng kháng thể, bên cạnh các chức năng khác như: hoạt hoá bạch cầu, hoạt hoá bổ thể, hoạt hoá cơ chế vận chuyển qua màng tế bào,….
chức năng của kháng thể nay gọi là ig có liên quan chặt chẽ với cấu trúc, do cấu trúc kháng thể qui định:
đoạn fab: có chức năng kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên (kn), làm bất hoạt nó, mà các kết quả lư - hoá đă được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều kỹ thuật miễn dịch.
đoạn fc: nối hai đoạn fab với nhau, có chức năng kết hợp với các thụ thể trên bề mặt tề bào (hoặc phân tử), khởi động các cơ chế hoạt hoá: bạch cầu, bổ thể. như vậy kháng thể có chức năng hoạt hoá hệ miễn dịch không đặc hiệu.
fab và fc không hoạt động riêng rẽ, mà có sự quan hệ phối hợp rất chặt chẽ. ví dụ: khi fab tách khỏi fc (bằng enzym) th́ nó vẫn kết hợp được với kháng nguyên, nhưng sẽ không gây được kết tủa, ngưng kết. ví dụ khác: ige thường gắn phần fc vào thụ thể của bạch cầu mast nhưng khi phần fab của nó kết hợp (với kháng nguyên) th́ tế bào mast mới giải phóng các yếu tố gây viêm.
nói tổng quát, các kháng thể (ig) có chức nàng bất hoạt một cách đặc hiệu kháng nguyên đồng thời hoạt hoá các cơ chế miễn dịch không đặc hiệu của cơ thể, kết hợp chặt chẽ miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu (h́nh 26).
i. chức năng nhận biết và kết hợp kháng nguyên
1.1 đại cương
1.1.1 ba đặc tính của phản ứng kết hợp kn-kt.
1.1.1.a- sự kết hợp là thuận nghịch.
không phải là phản ứng hoá học, do vậy sau khi kết hợp và phần ly cấu trúc hoá học của kn hoặc kt hầu như không thay đổi. một ứng dụng là thay đổi ph để tách ra kháng thể tinh từ phức hợp kn-kt gắn vào giá đỡ trong cột sắc ký.
1.1.1.b- sự kết hợp là đặc hiệu.
nói chung, kt do kn nào tạo ra chỉ kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên ấy tính chất này được ứng dụng rộng răi để phát hiện và định lượng nhiều chất nếu người ta tạo được kt chống chất đó.
1.1.1.c phdn ứng tạo nhiệt:
nhiệt giải phóng ra từ 2.0-4.0 kcal/mol. các kt gọi là "lạnh'' có thể giải phóng ra 30-40 kcal/mol, kết hợp rất yếu với kn ở 37oc; trái lại các kt nóng (như kt chống rh) th́ toả nhiệt kém (2-10 kcal/mol) nhưng lại phản ứng tốt với kn ở nhiệt độ 37 oc.
1.1.2 paratop và epitop.
1.1.2.a- khái niệm:
paratop là vị trí trên bề mặt kt sẽ trực tiếp kết hợp với một vị trí nhất định trên bề mặt kn (gọi là epitop). như đă biết, paratop nằm ở đầu tự do của fab (đầu kia của fab nối với fc), thuộc vùng thay đổi của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ (vh và vl).
1.1.2.b cấu trúc paratop:
paratop không phải là một đoạn peptit liên tụcdài mà chỉ là một một số axít amin nằm cách quăng. đó là những ''điểm'' mà paratop tiếp xúc với epitop. thông thường có từ 3-6 ''điểm'' như vậy, vỉ như phải có ít nhất 3 ngón tay của hai bàn tay để nâng quả bưởi lên. chẳng hạn, paratop của kt chống vitamnin k gồm các axít amin số 35-54, l05 (của vh) và 29-30, 93-94 (của vl). các xít amin khác có vai tṛ duy tŕ cho paratop một cấu h́nh không gian phù hợp với epitop. đó là sự cụ thể hoá về luật h́nh tượng của khái niệm đặc hiệu, hay khái niệm ''khớp'' giữa kn và kt (h́nh 27).
1.1.3 các lực liên kết giữa kn-kt (epitop và paratop).
đó là những lực hoá lư thông thường vẫn gặp trong sự liên kết enzym với cơ chất; hormon với chất mang; hocmon với tế bào đích; phân tử có hoạt tính với thụ thể tế bào... gồm có:
1.1.3a- lực hút tĩnh điện:
được thực hiện giữa một nhóm hoá chức mang điện của paratop với một nhóm mang điện khác dấu của epitop. ví dụ, giữa -coo- và – nh3+... lực này đ̣i hỏi một khoảng cách thích hợp giữa hai nhóm để đạt trị số tối đa. nó tỷ lệ nghịch với b́nh phương khoảng cách (d), v́ vậy khi khoảng cách tăng lên th́ lực giảm đi rất nhanh. nói khác đi, phân tử kn và kt phải có vị trí đủ gần lực hút tĩnh điện mới phát huy tác dụng.
1.1.3.b- lực của cầu nối hydro:
tạo ra giữa nguyên tử h+ (trên phân tử kn hoặc kt) với o-, hoặc với n-, thực chất đây cũng là lực hút tĩnh điện do vậy cũng phụ thuộc vào khoảng cách.
1.1.3.c lực liên kết kỵ nước:
một khi hai nhóm kỵ nước nằm đủ gần, th́ chúng sẽ liên kết nhau sau khi loại trừ các phân từ nước ở giữa chúng. người ta cho rằng lực này chi phối 50% lực liên kết kn-kt.
1.1.3.d lực van der walls:
do sự chuyển động của các điện tử làm cho phân tử trở nên phân cực, và hút phân tử bên cạnh nếu tiếp cận với cực khác dấu của phân tử này. khoảng cách có vai tṛ hết sức to lớn, v́ lực này tỷ lệ nghịch với d
có thể có hai nhận xét:
các lực nối trên nếu riêng rẽ th́ hoàn toàn không đủ mạnh để chống lại va chạm do chuyển động nhiệt (brown). để liên kết được kn-kt, các lực phải phối hợp nhau.
cấu h́nh của paratop phải phù hợp cao độ với epitop sao cho các lực đó đồng thời xuất hiện, và khoảng cách hai bên phải thích hợp để các lực đó cùng đạt giá trị cao. đó là bản chất của khái niêm về tính đặc hiệu kn-kt và ái tính giữa chúng (h́nh 28).
1.1.4 tính tạp loại của kt trong một kháng huyết thanh
mẫn cảm cho con vật bằng một protein tinh khiết (ví dụ ovalbumin có 10 epitop, hoặc thyroglobulin có 40 epitop) ta thu được kháng huyết thanh chứa các kt cùng chống lại một kn, gọi là kháng huyết thanh đơn đặc hiệu. tuy nhiên hỗn hợp kt trong kháng huyết thanh này vần tạp về tính đặc hiệu, v́:
chúng có các paratop khác nhau, chỉ phù hợp với một epitop nhất định của kháng nguyên. khi các epitop được giới thiệu trên bề mặt đại thực bào, th́ các clon khác nhau của hệ lympho sẽ sản xuất các kt chống lại các epitop tương ứng. do vậy, tính đơn đặc hiệu nói trên có tính tạp loại đa clon.
ngay một tập hợp các kt cùng chống một epitop vẫn có sự tạp loại, v́ chúng có mức độ đặc hiệu cao thấp khác nhau rất nhiều. khi gầy mẫn cảm liên tục bằng một kn duy nhất chỉ mang một epitop duy nhất (hapten) th́ càng về sau, ta càng thu được kt có tính đặc hiệu (ái tính) cao hơn trước. tuy vậy hỗn hợp kt này vẫn c̣n tạp loại về mức độ đặc hiệu, v́ vẫn do các clon lympho bào khác nhau sản xuất ra.
nếu tách ra một tế bào tạo kt riêng rẽ (thuộc một clon) rồi cho nhân lên, sau khi lai ghép với tế bào u, th́ clon này sẽ sản xuất các phán tử kt giống nhau hoàn toàn về cấu trúc phân tử, paratop, và có cùng mức độ đặc hiệu. đó là kt đơn đặc hiệu đơn clon, không có trong điều kiện tự nhiên. việc sản xuất được kháng thể đơn clon là đóng góp lớn của miễn dịch học.
1.1.5 ái tính của kt với kn (affinity)
ái tính được biểu thị đặc trưng bằng tổng hợp tất cả các lực liên kết giữa một paratop với một epitop. muốn nghiên cứu về mặt định lượng ái tính của kt, người ta phải dùng những kn chl mang một epitop. v́ phản ứng kết hợp kn-kt là thuận nghịch nên khi trộn kn với kt dù ở tỷ lệ rất thích hợp, ta vần thấy kn và kt ở dạng tự do, do bị phân ly.
kt + kn çè kn-kt
thoạt đầu, tốc độ của phản ứng kết hợp (thuận) rất cao, nhưng về sau khi đă hiếm kn và kt tự do th́ tần số gặp gỡ giữa chúng sẽ giảm, khoảng cách giữa chưng sẽ tăng lên làm cho sự kết hợp giảm đi và tốc độ phân ly (nghịch) sẽ tăng lên v́ mật độ phức hợp kn-kt tăng dần (dễ va chạm nhau hơn). phản ứng tiến tới cân bằng, khi tốc độ kết hợp và phân ly ngang nhau. lúc này nồng độ của phức hợp và của từng cấu phần là không đổi. nói khác đi tỷ lệ giữa chúng là ổn định. ta có:

k: hằng số kết hợp, biểu thị bằng lit/mol. k cũng là ái tính của kt đối với một epitop nhất định của kn. ta dễ thấy rằng, nếu ái tính cao th́ đa số kt nằm trong phức hợp (khiến tử số tăng lên và mầu số giảm đi, làm cho k tàng theo). bảng dưới đây cho thấy hằng số kết hợp (ái tính) giữa kn và kt so với các kết hợp khác. nó cho thấy tính đặc hiệu cao giữa kn và kt.
hằng số kết hợp của một số hệ thống.
kt ái tính cao/kn 1010 – 1013 lit/mol
kt ái tính thấp / kn 107 – 1010 lit/mol
thụ thể tế bào / hormon 107 – 1011 lit/mol
chất tải / hormon 108 – 1010 lit/mol
enzyme / cơ chất 104 – 106 lit/mol
albumin / thuốc 104 – 106 lit/mol
1.1.6 - háo tính của kháng thể .
trên thực tế một kn có nhiều epitop cùng một lúc bị nhiều kt kết hợp. mỗi cặp epitop - paratop đó cũng có lúc bị phân ly, nhưng phân tử kn xét về toàn bộ th́ luôn ở trạng thái bị các phân tử kt luân phiên nhau kết hợp. trường hợp đó, người ta không thể đo được ái tính, mà chỉ đo được háo tính (có ý nghĩa thực tiễn hơn). háo tính cho biết tốc độ kết hợp kt và kn.
như trên đă chỉ rơ, ta thấy háo tính phụ thuộc vào số epitop mà phân tử kn mang, đồng thời phụ thuộc vào số hoá trị mà phần tử kt có (igg có 2, iga có thể có 4, igm có 10 hoá trị). ngoài ra, háo tính c̣n phụ thuộc ph, lực ion và nhiệt độ môi trường phản ứng. cuối cùng cố nhiên phụ thuộc vào hằng số kết hợp kl, k2, k3... của kt1, kt2, kta, .... với các epitop 1, 2, 3, … của kn. trường hợp này, háo tính không phải là tổng số k1 + k2 +k3... mà được khuếch đại rất lớn: k1 x k2 x k3..
ai tính có ư nghĩa lư thuyết c̣n hoá tính có ư nghĩa về thực tiễn. chẳng hạn, ngày nay khi sản xuất kháng huyết thanh chống kháng nguyên hồng cầu người (a,b), người ta phải tuyển lựa kt là igm (hoá trị 10) để đạt háo tính cao. sao cho chỉ cần 10 giây là toàn bộ hồng cầu phải ngưng kết nếu gặp kháng nguyên tương ứng.
1.2 kết quả sinh học của kết hợp kn-kt
khi bị kt kết hợp, kn không bị biến đổi về mặt cấu trúc hoá học, nhưng thay đổi về tính chất sinh học. vi khuẩn hoặc vi rút mang kn khi bị kt đặc hiệu kết hợp sẽ mất khả năng nhân lên làm rối loạn chuyển hoá nội bào thoái biến, và dễ bị thực bào và bổ thể tiêu diệt. các phân tử có hoạt tính nếu bị kết hợp với kt sẽ mất hoạt tính...
có thể kể các kết quả sinh học chủ yếu của kết hợp knkt sau đây:
1.2.1 - sự làm bất hoạt các phân tử có hoạt tính.
các phân tử kn có hoạt tính khi bị kt đặc hiệu kết hợp sẽ mất hoạt tính. từ lâu, người ta đă biết sản xuất kt chống độc tố (uốnván, bạch hầu) dùng trong pḥng bệnh và điều trị. trong bệnh lý học, kháng thể chống insulin, thyroglobulin gây suy giảm chức năng tuyến tuỵ, tuyến giáp. kháng thể kháng enzym có tác dụng khử hoạt enzyme. cơ chế khử hoạt có thể là:
vị trí hoạt động của phân tử kn (có hoạt tính): bị kt che phủ bằng sự kết hợp khiến nó không tiếp xúc được đo i tượng tác động nữa (ví dụ, thụ thể tế bào đích).
cấu h́nh của vị trí có hoạt tính: bị biến dạng, không c̣n đặc hiệu với đích nữa.
phân tử có hoạt tính: thay đổi về h́nh thể không gian.
1.2.2 bất hoạt virus.
kháng thể làm cho vi rút mất khả năng kết hợp với thụ thể của tế bào đích, do vậy virut không thâm nhập được vào nội bào sẽ nhanh chống chết ở ngoại bào. trong thử nghiệm đánh giá hiệu lực của kháng thể (ví dụ, kt pḥng chống sởi) người ta nuôi cấy tế bào đích cùng với vi rút và kt, nếu kt có hiệu lực th́ tế bào đích không chết.
trường hợp virus đă lọt vào nội bào, kt vẫn có khả năng gây bất hoạt theo một cơ chế khác. virus tồn tại và phát triển trong tế bào sẽ h́nh thành một số kn (epitop) đưa lên bề mặt tế bào, và bị kt kết hợp. kt không trực tiếp diệt virus mà có tác dụng hấp dẫn đại thực bào và nk (tế bào diệt tự nhiên) đến tiêu diệt cả tế bào nhiễm lẫn virut bên trong. đó là cơ chế ''gây độc tế bào thông qua kháng thể". h́nh 30 cho ta sơ đồ của cơ chế này.
1.2.3 bất hoạt vi khuẩn, kư sinh vật và ấu trùng cửa chúng.
xoắn khuẩn mất khả năng di động khi bị kt kết hợp.
tốc độ nhân lên của vi khuẩn giảm đi rơ rệt hoặc mất hẳn (không tạo được khuẩn lạc trong nuối cấy ở gel thạch). các quá tŕnh trao đổi chất qua màng và chuyển hoá nội bào bị rối loạn, gián đoạn hoặc ngừng. vi khuẩn chết. tuy nhiên, vi khuẩn bị tiêu diệt nhanh hơn do thực bào, do hoạt hoá bổ thể hoặc do thuốc... mà sự kết hợp kt nói trên là tác nhân mở màn.
các kỷ sinh vật đơn bào và một số đa bào (sốt rét, trypanosom, amip, giun chỉ...) bị kt diệt trực tiếp, như cơ chế diệt vi khuẩn. nhiều loại ấu trùng (giun, sán) bị igg và iga ở ruột làm chậm hay ngừng phát triển, tỷ lệ nở và trưởng thành giảm rơ rệt, hoặc không thâm nhập được qua niêm mạc ruột để vào máu. ige trong các mô có vai tṛ rất quan trọng bất hoạt và diệt kư sinh vật và ấu trùng của chúng, sự kết hợp của kt với kư sinh vật tạo điều kiện cho bạch cầu ưa axit và đại thực bào tiêu diệt chúng.
1.2.4 chức năng tập trung kháng nguyên.
bằng cách gây tủa, gây ngưng kết ( kết quả hoá - lư của kết hợp kn-kt), kháng thể có vai tṛ làm cho kn từ dạng phân tán trở thành tập trung lại, do vậy hạn chế khả năng lan rộng của kn, đồng thời tạo điều kiện quy tụ các biện pháp bảo vệ không đặc hiệu vào nơi kn bị tập trung (viêm, thực bào, độc tế bào, bổ thể...).
1.3 kết quả hoá kư của kết hợp kn-kt ( tự tham khảo)
ii. chức năng hoạt hoá hệ miễn dịch không đặc hiệu
đây là chức năng của đoạn fc. thông thường, hệ miễn dịch không đặc hiệu có thể hoạt hoá mà không cần kháng thể. sinh vật chưa tiến hoá đến mức tạo ra kt đặc hiệu vẫn có thể tự bảo vệ trước các yếu tố gây bệnh. nhưng khi kháng thể đặc hiệu xuất hiện, th́ nó là tác nhân quan trọng bậc nhất hướng các biện pháp không đặc hiệu vào nơi kn tập trung mà việc tập trung kn cũng do kt (đoạn fab) gây ra.
trước đây các bạch cầu được xếp vào hệ huyết học, nay rơ ràng để cho hợp lý và phù hợp với chức năng chủ yếu của chúng, người ta phải xếp bạch cầu vào hệ miễn dịch.
nhiều loại bạch cầu có thụ thể với fc của kháng thể. ví dụ:
bạch cầu đơn nhân, đại thực bào : có thụ thể cho igg1, igg3, ige
bạch cầu đa nhân trung tính : igg1, igg3, igg4, iga
bạch cầu ưa bazơ : ige
bạch cầu ưa eosin : các igg
bạch cầu k : các igg
lympho bào (t, b) : các igg, (igm, iga ở một số ḍng tế bào)
tiểu cầu : các igg
2.1.1- hoạt hoá bạch cầu thực bào (hiện tượng opsonin hoá)
đại thực bào có thể ăn và tiêu huỷ nhiều đối tượng thực bào khác nhau, nhưng khi kt gắn fab vào các đối tượng đó (c̣n fc gần với thụ thể của đại thực bào) th́ tế bào này được hoạt hoá rất mạnh, tăng cường khả năng bắt giữ, nuốt và tiêu huỷ đối tượng (mang kn). những kư sinh vật bị phủ bởi ige cũng là đối tượng hấp dẫn và hoạt hoá đại thực bào. có thể h́nh dung kháng thể là cầu nối phân tử giữa các tế bào thực bào với đối tượng thực bào.
bạch cầu đa nhân trung tính vẫn có khả năng bám và thực bào tự nhiên. nhưng fc của kháng thể (và c3b của bổ thể) là những chất opsonin mạnh, tức là có khả năng kích hoạt sự bám dính, ăn, tiêu hủy các đối tượng thực bào (hiện tượng này trước đây gọi là sự “opsonin hoá''). dưới đây là kết quả của các thí nghiện chứng minh vai tṛ của fc và c3b trong hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính. ''

hỗn hợp mức độ opsonin hoá mức độ bám dính
bạch cầu trung tính + vi khuẩn + +
bạch cầu trung tính + vi khuẩn + c3b + +
bạch cầu trung tính + vi khuẩn + fc + +
bạch cầu trung tính + vi khuẩn + fc + c3b +++ ++++

2.1.2 hoạt hoá tế bào gây độc.
tế bào gây độc là các tế bào có khả năng tiết ra các cytokin-toxin gây độc, gây chết cho tế bào mang kn. đối tượng chủ yếu của chúng là những tế bào (mang kn) đă bị đoạn fab của kt kết hợp, c̣n đoạn fc tự do có vai tṛ hấp dẫn các tế bào gây độc (vốn có thu thể với fc). đây là cách ''gây độc phụ thuộc kt" (adcc: antibody dependant cellular cytotoxicity).

ạ thêm ỷệế
bạch cầu ưa axit kháng thể
(+) (-) +
(-) (+) +
(+) (+) +++
ví dụ:
bạch cầu ưa eosin có thể trở thành tế bào gây độc nếu thụ thể của nó (với fc) được fc gắn vào. bằng cách này, người ta thấy bạch cầu ưa eosin diệt các kư sinh trùng và ấu trùng của nó sau khi các đối tượng này bị phủ bởi kt đặc hiệu.
tương tự như vậy, tính gây độc của nk tăng lên và chúng trở thành có định hướng khi có mặt kt làm cầu nối giữa chúng với tế bào đích. bằng cách này, nk đă diệt tế bào mang virus, tế bào ung thư...
2.1.3 hoạt hoá tế bào ái kiềm (bazơ).
tế bào ưa kiềm có thụ thể gắn được với fc của phân tử ige. phần fab của ige khi bị kn kết hợp sẽ thông qua thụ thể nói trên, khởi động một cơ chế giải phóng các hạt chứa các chất gây viêm (tăng thấm mạch) ra môi trường xung quanh, tham gia diệt ký sinh vật.
2.2 hoạt hoá cơ chế vận chuyển ig qua màng tế bào.
2.2.1 tế bào biểu mô ruột có thụ thể với fc (mặt trong của biểu mô) giúp cho các iga ớ thể lưỡng phân (dimere) kư hiệu (iga)2 có thể gắn vào. chính sự gắn kết này đă hoạt hoá một cơ chế vận chuyển: thoạt đầu cả iga lưỡng phân và thụ thể lặn vào trong tế bào dưới dạng một nang nhỏ (không bào), rồi di chuyển xuyên tế bào, sang phía đối diện, để cuối cùng được giải phóng ra ḷng ruột thực hiện vai tṛ bảo vệ niêm mạc ruột. một phần thụ thể c̣n gắn vào lưỡng phân (iga)2 gọi là ''mảnh tiết''.
cũng theo cơ chế trên, đoạn fc của iga thông qua các thụ thể làm kt này tiết ra nước bọt, sữa, niêm mạc đường hô hấp và các niêm mạc khác.
2.2.2 igg từ sữa chuột mẹ cũng bằng cơ chế tương tự để qua niêm mạc ruột chuột sơ sinh vào máu. có thể iga từ sữa non ở người cũng sử dụng cơ chế này để được hấp thụ qua ống tiêu hoá của trẻ đang thời kỳ bú mẹ.
2.2.3 đă chứng minh được vai tṛ fc ở igg mẹ thông qua thụ thể của nó trên mặt hợp bào nuôi ở nhau để sang cơ thể thai. cơ chế này được vận hành tích cực nhất ở giai đoạn cuối của bào thai, làm cho trong máu trẻ sơ sinh (máu cuống rốn) có nồng độ igg cao hơn cả ở máu mẹ. ở trẻ đẻ thiếu tháng, igg cuống rốn thấp rơ rệt.
2.3 - hoạt hoá bổ thể .
phần fc của kt c̣n có chức nàng hoạt hoá bổ thể sau khi fab của kt kết hợp với kn. loại kt hoạt hoá được bổ thể là igm và đa số igg do những kt chiếm tỷ lệ lớn nhất trong cơ thể, do vậy bổ thể được hoạt hoá trong đa số trường hợp kết hợp kn-kt. nhiều kn có thể trực tiếp hoạt hoá bổ thể, không cần sự tham gia của kt. nhưng trong quá tŕnh tiến hoá miễn dịch, khi đă xuất hiện kt, th́ số kn gây hoạt hoá bổ thể tăng lên gấp bội, mà vai tṛ hoạt hoá này là tạo ra các cơ chế bảo vệ cơ thể (viêm, thực bào, ly giải tế bào mang kn...)
2.4 chức năng phối hợp miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu.
sự kết hợp của kt (phần fab) với kn chỉ là một trong nhiều chức năng của kt. tuy vậy, đây là chức năng được h́nh thành sau cùng của hệ miễn dịch đặc hiệu trong quá tŕnh tiến hoá. trong nhiều trường hợp, chức năng này được thực hiện là tiền đề để các chức năng khác của kt cũng được thực hiện; chẳng hạn chức năng hoạt hoá bổ thể. * các thành phần của bổ thể (c) hoạt hoá khi có sự kết hợp với kn-kt và được gọi là con đường thứ nhất. đường cổ điển chỉ thực hiện khi cố sự kết hợp kn-kt. c̣n đoạn fc có thụ thể với hầu hết các tế bào và phân tử của miễn dịch không đặc hiệu, gồm cả bổ thể và các tế bào tham gia phản ứng viêm. như vậy, kt làm nhiệm vụ như cái cầu nối phân tử cho sự phối hợp miễn dịch đặc hiệu và không đặc hiệu, đó là chức năng tổng quát của mọi ig. không có kt, các biện pháp miễn dịch không đặc hiệu vẫn có thể dược huy động nhằm bảo vệ cơ thể. nhưng khi kt kết hợp với kn th́ kn bị tập trung lại (thể hiện bầng phản ứng tủa, ngưng kết...), đồng thời hấp dẫn (và hoạt hoá) các cơ chế miễn dịch không đặc hiệu hướng về nơi tập trung kháng nguyên. nhờ vậy, kn càng nhanh chóng bị loại trừ.
vai tṛ miễn dịch đặc hiệu của kt thường được đánh giá đúng. thiếu kt bẩm sinh hay mắc phải đều dẫn đến đe doạ sự sống c̣n của cơ thể: c̣n miễn dịch không đặc hiệu cũng vậy, gồm nhiều cơ chế, chỉ cần một cơ chế có khuyết tật (ví dụ: thiếu bẩm sinh ca, thiếu enzym tiêu ở bạch cẩu trung tính) cũng đưa lại sự giảm đề kháng với nhiễm khuẩn. sự xuất hiện kt trong quá tŕnh tiến hoá đem lại cho sinh vật khá năng trực tiếp loại trừ kn và tăng cường sự định hướng của miễn dịch không đặc hiệu loại trừ kn. sự xuất hiện kt c̣n làm cho phần ứng viêm thêm phong phú vế cơ chế bệnh sinh: một mặt, kháng thể kết hợp đặc hiệu với kn, mặt khác, nó hoạt hoá không đặc hiệu các cơ chế dịch thể và tế bào, là một trong những tác nhân quan trọng gây ra viêm, theo các cơ chế:
sản phẩm c3a, c5a gây tăng thấm mạch và hấp dẫn bạch cầu đa nhân.
các chất có hoạt tính từ tế bào mast giải phóng ra.
các xytokin của bạch cầu trung tính và đại thực bào.
các phức hợp miễn dịch h́nh thành tại chỗ, hay lắng đọng từ môi trường dịch thể.
sự hấp dần các tế bào viêm tới vị trí xảy ra sự kết hợp kn-kt (hoặc nơi chúng lắng đọng).

CHƯƠNG VI
MỘT SỐ HỆ THỐNG HIỆU ỨNG CỦA HUYẾT TƯƠNG
Đại cương
Trong huyết tương có một số hệ thống enzym khi được hoạt hoá có tác dụng bảo vệ cơ thể mà chủ yếu là tham gia h́nh thành phản ứng viêm. Ở động vật chưa có bộ máy tuần hoàn th́ viêm chỉ bao gồm hiện tượng thực bào là chính. Các tế bào thực bào di chuyển không định hướng trong các dịch khoang cớ thể sẽ trở thành có định hướng khi xuất hiện tác nhân gây viêm. Do đó chúng qui tụ vào vị trí viêm và thực hiện chức năng thực bào của ḿnh.
Ở động vật có hệ tuần hoàn, th́ tế bào thực bào di chuyển trong ḍng máu cùng với các hệ thống enzym hiệu ứng. Do đó, viêm khởi phát bằng hiện tượng tăng tính thấm vách mạch, bạch cầu bám vách và ra ngoài, rồi qui tụ vào vị trí có tác nhân gây viêm. Chính sự hoạt hoá các hệ thống enzym nói trên, đă tạo ra các hiện tượng đó và hầu hết các hiện tượng khác, quan sát được tại ổ viêm. Ngoài ra, tham gia h́nh thành ổ viêm c̣n có các chất do các tế bào, các bạch cầu tiết ra (cytokin, leukin...)
Nguyên lư hoạt động chung của các hệ thống hiệu ứng là, các phản ứng một khi đă mở màn sẽ diễn ra tự động, liên tiếp, thành một chuỗi qua nhiều bước để đạt được hiệu ứng cần thiết. Chuỗi phản ứng được điều chỉnh để khỏi quá yếu hoặc quá mạnh, chủ yếu nhờ nồng độ các sản phẩm của các phản ứng. Yếu tố (thành phần) đầu tiên của hê thống là một ''tiền enzym'' khi có tác nhân kích thích phù hợp sẽ trở thành enzym - nghĩa là nó được hoạt hoá, tác động lên yếu tố tiếp sau, biến nó thành enzym thứ hai để tác động lên yếu tố tiếp nữa.. Như vậy, phản ứng mang tính dây chuyền, tự động, tự điều chỉnh.
Người ta đă chứng minh sự liên quan qua lại và phức tạp của các hệ thống huyết tương, do vậy chúng hầu như không hoạt động đơn độc. Ở đây, chỉ đi sâu vào hệ thống bổ thể.
I. HỆ THỐNG ĐÔNG MÁU
Hệ thống đông máu được nghiên cứu sớm nhất. Nhờ các enzym của hệ thống này, máu có thể tự động đông lại khi mạch máu bị tổn thương, nhờ vậy hạn chế được mức độ mất máu. Trong viêm, hệ thống này gây đông máu trong vi mạch và tạo ra lưới fibrin có tác dụng khu trú ổ viêm, hạn chế sự lan truyền của yếu tố gây bệnh.
Khởi đầu là yếu tố Hageman (mang số XII), khi gặp các bề mặt mang điện tích âm (ví dụ chỗ rách mạch máu, nội mạc mạch tổn thương...), các enzym proteaza, catecholamin, collagen... thi yếu tố này (tiền enzym) biến thành enzym. Ta gọi là nó được hoạt hoá. Sự hoạt hoá này làm cho yếu tố XI (tiền enzym) dược hoạt hoá (thành enzym), trở thành tác nhân tác động lên yếu tố IX khiến nó được hoạt hoá... Đến nay, người ta đă biết rơ về 13 yếu tố đông máu, trong đó phần lớn là protein.

Yếu tố Phân tử lượng (x1000) Nồng độ trong huyết tương (mg/dl)
Fibrinogen 340 200-400
Prothrombin (II) 72 12
Proaccelerin (V) 330 0.4-1.4
Proconvertin (VII) 48 0.05-0.06
Antihemophilic (VIII) 1000-12000 0.5-1.0
Yếu tố Christmas (IX) 57 0.4-0.5
Yếu tố Stuart (X) 59 0.7-1.2
Tiền thromboplastin (XI) huyết tương - -
Yếu tố Hageman (XII) 80 1.4-4.5
Prekallicrein 88 3.5-4.5
Kininogen cao phân tử (HMW) 120 8-9
Yếu tố ổn định fibrin (XIII) 320 1-2
Calci (Ca++) (IV)

H́nh: Sơ đồ tóm tắt quá tŕnh đông máu. Mũi tên liên tục = quá tŕnh phản ứng. Mũi tên ngắt quăng: tác dụng xúc tác. Các sỗ La mă: tên các chất. A: dạng hoạt hoá của các chất
II. HỆ THỐNG PLASMIN VÀ CHỐNG ĐÔNG MÁU
Hoạt động song song với hệ đông máu, có vai tṛ làm cho máu không tự động đông lại trong mạch, đồng thời c̣n làm cho quá tŕnh đông máu ngừng lại khi cần thiết.và không diễn ra quá mức và tràn lan.
Các yếu tế của hệ này gồm những yếu tố chống lại (gây ức chề) các yếu tố của hệ đông máu. Đặc biệt, người ta xếp vào đây có một số yếu tồ thuộc hệ bổ thể (như C1-INH, protein C, protein S...), nói lên sự liên quan của các hệ hiệu ứng trong huyết tương. Dưới đây, nêu một số yếu tố (hiện đă biết rơ phân tử lượng, nông độ trong huyết tương) và nếu thiếu th́ gây t́nh trạng bệnh lư tương ứng.

Yếu tố Bệnh lư nếu bị thiếu
Antithrombin III
Heparin cofactor .II
Heparln
á2-plasmin inhibitor
C1-esterase inhibitor
Protein C
Protein S . Xu hướng đông máu tắc mạch
Xu hướng huyết khối
Dễ đông máu tự phát
Dễ chảy máu tự phát
Phù mạch di truyền
Xu hướng huyết khối
Xu hướng huyết khối .
Trường hợp cục máu đôngđă h́nh thành (với tác dụng sinh lư là chống mất máu tiếp tục hoặc khu trú ổ viêm...) th́ sau đó việc tiều cục máu đông là nhờ vai tṛ của hệ plasmin. Thoạt tiên, cục máu đông co lại do các chất từ tiểu cầu (là chủ yếu), tiếp đó plasminogen - một chất do gan tiết vào máu, tiền enzym - biến thành enzym plasmin, có tác dụng phân huỷ fibrin (dạng sợi) trong cục máu đông thành dạng hoà tan. Nhờ vậy, cục máu đông bị tan huỷ.
III. HỆ THỐNG KININ
Tiền enzym đầu tiên của hệ thống này là prekallicrein hoặc c̣n có tên kallicreinogen (pre: tiền, trước; nogen: sinh ra). Chất trên sẽ biến thành enzym chính thức, có tên là kallicrein do tác dụng của các yếu tố sau:
pH thấp (thường gặp trong ổ viên).
Có mặt plasnin, trypsin và một số protease khác (dễ gặp chúng trongổ viêm)
Hoạt hoá bổ thể
Yếu tố Hageman bị hoạt hoá (XII)
Kallicrein có tác dụng đặc hiệu lên chất bradykininogen (là một peptit gồm 9 axit amin: arginin – prolin - glyxin – phenyl - alanin - serin - prolin - phenylalanin - arginin) làm tách arginin ra, th́ phần c̣n lại mang tên brađykinin là chất có hoạt tính sinh học. Nhiều proteaza khác cũng tác dụng không đặc hiệu lên bradykininogen để tạo ra bradykinin với hiệu suất thấp: trypsin, chymotrypsin, carboxypeptidase, enzym của thể tiêu (lysosom) trong tế bào.
Trong máu c̣n có một peptit gồm 10 axit amin, chi khác bradykininogen là có thêm lysin tên là kallidinogen, hoặc lysyl - bradykinin. Bị các men proteinase nói trên (nhất là kallicrein), phân cắt nó biền thành kallidin (9 axit amin) có hoạt tính. Chất này, dưới tác dụng tiếp tục của các proteaza, cuối cùng cũng biến thành Bradykinin (h́nh 49 và 50).

H́nh: Sự tạo thành bradykinin từ tiền chất bradykininogen.
Chất tác dụng của hệ thống này là bradykinin, được xem là một kinin chủ yếu gây ra các hiện tượng cơ bản của ổ viêm. Nó có tác dụng gây co cơ trơn, dăn mạch, tiến tới xung huyết động mạch và xung huyết tĩnh mạch. Nó cũng gây tăng mạnh mẽ tính thấm thành mạch ở vi tuần hoàn (gấp 15 lần histamin), đồng thời có tác dụng thu hút bạch cầu, làm bạch cầu bám vào vách mạch và ra khỏi mạch máu và tập trung vào nơi có nồng độ bradykinin cao (ổ viêm). Một tác dụng nổi bật của bradykinin là kích thích đầu tận của thần kinh cảm giác, gây đau đớn. Như vậy, nó tham gia hầu hết các hiện tượng quan sát được tại ổ viêm (sưng, nóng, đỏ, đau, tập trung bạch cầu...)
IV. HỆ THỐNG BỔ THỂ
4.1 Mở đầu
4.1.1 Lịch sử
Cuối thế kỷ 18, ngay sau khi phát hiện kháng thể, Bordet đă có nhận xét : huyết thanh con vật khỏi bệnh có khả năng làm ngưng kết vi khuẩn gây bệnh, sau đó c̣n làm vi khuẩn tan ra. Hiện tượng này được làm sáng tỏ: Nó do hai yếu tổ phụ trách. Yếu tố thứ nhất bền với nhiệt, chịu được nhiệt độ 56oC trong 30 phút, chỉ xuất hiện sau khi con vật nhiễm khuẩn, gây ngưng kết đặc hiệu nhưng chưa làm chết vi khuẩn. Đó là kháng thể. Yếu tố thứ hai có sẵn trong huyết thanh, không bền với nhiệt, có tác dụng làm tan vi khuẩn sau khi bị kháng thể làm ngưng kết. Đó là alecin, nay gọi là bổ thể (complement, viết tất là C) do tác dụng ''bổ sung' của nó. Từ lâu, đă biết bổ thể hoạt động không có tính chất đặc hiệu loài, nghĩa là nó làm tan được tế bào kháng nguyên bị ngưng kết do kháng thể lấy từ các loài khác. Hoạt tính bổ thể thay đổi giữa các loài, cao nhất lả ở chuột lang, trung b́nh ở người, chó..., thấp ờ thỏ, chuột nhắt... Ngoài tác dụng làm tan vi khuẩn (tế bào mang kháng nguyên nói chung), người ta xếp bổ thể vào miễn dịch không đặc hiệu v́ vai tṛ của nó trong viêm. Những cơ thể thiếu bổ thể bẩm sinh rát dễ nhiễm khuẩn.
Bổ thể không phải một chất, mà là một hệ thống gồm nhiều thành phần, trong đó có những thành phần không bền với nhiệt. Khi bảo quản huyết thanh cẩn thận vẫn làm mất bổ thể nhanh chóng. Điều đó chứng tỏ bổ thể có tốc độ phân huỷ cao. Cho đến năm 1940, người ta thấy bổ thể gồm 4 thành phần, theo thứ tự phân lập được, có tên Cl, C2, C3 và C4. Sự kết hợp kháng nguyên - kháng thể chính là tác nhân khởi phát làm cho C1 (tiền enzym) biến thành enzym - tác động lên C4 và C2, tạo ra enzym mới, tác động lên C3. Như vậy, thứ tự hoạt hoá của C' trên thực tế không giống với thứ tự phát hiện, phân lập và đặt tên các thành phần. Các thành phần này tham gia "con đường thứ nhất: hoạt hoá bổ thể. Từ những năm 1950 đă tách biết thêm được các thành phần mới là C5, 6, 7, 8 và 9.
C̣n ''con đường thứ hai" được t́m ra từ năm 1953, khi Pillenler phát hiện trong huyết thanh, chết properdin (P), chất này mất đi khi trộn huyết thanh với zymosan (là một polysaccarit từ vách tế bào nấm men), đồng thời làm giảm C3 và các thành phần C5-C9. Sau đó c̣n phát hiện ra các yếu tố B và D, phối hợp với P, thực hiện con đường thứ hai của sự hoạt động của bổ thể mà không cần sự có mặt của kháng thể. Con đường thứ nhất dược đặt tên là đường cổ điển, v́ phát hiện sớm hơn, mặc dù trong quá tŕnh tiến hoá sinh vật nó xuất hiện muộn hơn (khi đă xuất hiện miễn dịch đặc hiệu) so với con đường thứ hai (nay gọi là ''đường khác'' - altemative pathway).
4.1.2. Các kư hiệu và quy ước quốc tế :
Bổ thể có chung kư hiệu là C'. Các chất của đường cổ điển được gọi là thành phần (fraction), kư hiệu là C kèm theo một con số (viết lớn ngang với C): C1, C2, C3,... ,C9. Riêng C1 gồm 3 bán đơn vị: C1q, C1r và C1s. Các chất của đường thứ hai gọi là yếu tố (factor), gồm B, D và P.
Các chất điều hoà sự hoạt hoá bổ thể - bằng cách ḱm hăm phản ứng - cũng có những kư hiệu riêng INH (inhibitor = chất ức chế), INA (inactivator = chất bất hoạt), hoặc thuần tuư là các chữ cái H, S...
Nhiều thành phần (yếu tố) bổ thể là tiền enzvm, khi bị phân cắt thành hai mảnh th́ mảnh nhỏ hoà vào dịch thể, để lộ ra ở mảnh lớn một vị trí có tác dụng enzym, bám vào bề mặt tế bào mang kháng nguyện. Theo quy ước, một mảnh mang chữ a, mảnh kia mang chữ b, theo thứ tự phát hiện và phân lập ra chúng. Ví dụ ta có C3a, C3b hay C5a, C5b... Ngày nay, để thống nhất người ta có xu hướng đùng chữ b để ch́ các mảnh sẽ gắn bám vào bề mặt (b: binding) c̣n chữ a để chỉ các mảnh bong ra môi trường dịch thể, có kích thước nhỏ hơn b. Bài này dùng các kư hiệu a,b theo quy ước thứ 2 - cho dễ nhớ.
Trong phức hợp bố thể (do nhiều mảnh liên kết tạo thành), nếu có hoạt tính th́ được ký hiệu bằng một gạch ngang ở phía trên. Khi bị mất hoạt tính th́ thêm chữ i (iC3b). Ví dụ Cl,4,2, hoặc chi tiết hơn C1s,4b,2b...
4.1.3. Nơi sản xuất các thành phần bổ thể
Khi nuối cấy in vi tro, đại thực bào và bạch cầu đơn nhân sản xuất được hầu hết các thành phần bổ thể, nhưng in vi vo trong cơ thể vai tṛ sản xuất bổ thể của chúng có tầm quan trọng đến đâu, c̣n đang được thảo luận. Có thể, các tế bào này sản xuất cho nhu cầu tại chỗ mà thôi. Gan là cơ quan được chứng minh là cũng sản xuất mọi thành phần bổ thể cho máu, trừ C1 do biểu mô đường tiêu hoá và đường tiết niệu sản xuất ra
Đến nay, tất cả các thành phần và yếu tố của C' đều đă được t́m hiểu đầy đủ về cấu trúc cấp I và nồng độ b́nh thường trong máu.
Các thành phần và yếu tố của hệ thống bổ thể

Tên gọi Phân tử lượng (x 103) Nồng độ (mg/ml) Số chuỗi peptit Hằng số lắng (s) Tốc độ điện di
C1q 410 70 1 11.0 á2
C1r 85 35 2 7.0 â
C1s 85 70 2 4.0 á2
C2 117 25 2 5.2 â2
C3 185 1400 2 9.5 â1
C4 200 400 3 10.0 â1
C5 200 160 2 8.7 â1
C6 130 75 2 5.7 â2
C7 120 65 2 5.3 â2
C8 155 80 2 8.5 ă1
C9 79 200 2 4.5 á
B 95 250 2 5.8 â2
D 25 2 2 2.6 á
P 220 25 2 5.2 ă
C1-INH C4bp 105 180
I (hay C3b-INA) 1200-1500 250
H 90 50
Protein S 150 ?
DAF 88 ?
HFF 70 ?
65
4.2 Sự hoạt hoá hệ thống bổ thể
Cũng giống hệ thống đông máu, các thành phắn của hệ thống bổ thể thực chất là các tiền enzym và các tiền chất. Tác nhân khởi phát làm cho tiền enzym đầu tiên biến thành enzym, xúc tác phản ứng thứ nhất để có enzym thứ hai gây ra phản ứng thư hai,.. Cuối cùng, chúng ta có những hoạt chất có tác dụng sinh học thực hiện các cơ chế bảo vệ và có cả một hệ thống các yếu tố điều hoà làm cho phản ứng không diễn ra quá mạnh và quá kéo dài, cũng như quá yếu hoặc quá ngắn.
Ở những động vật cấp thấp, hệ thống bổ thể rất đơn giản: chi có C3, yếu tố B và yếu tố D. Sự hoạt hoá xảy ra thường xuyên và rất yếu, nhưng khi có vi khuẩn (cụ thể là sự có mặt các proteaza của vi khuẩn), lập tức sự hoạt hoá mạnh mê hơn; các sản phẩm tạo ra sẽ bám lên màng tế bào vi khuẩn và làm tổn thương màng này.
4.2.1 Hệ thống bổ thể nguyên thuỷ
Thành phần C3 gốm 2 cấu phần (a và b) b́nh thường vẫn tự phân cắt ở mức độ rất thấp. Các proteaza của vi khuẩn (xâm nhập cơ thể) làm cho phản ứng phân cắt C3 nạnh mê lên, tạo ra nhiều C3a và C3b. Khi C3a tách khỏi C3b sẽ làm bộc lộ ra một vị trí ở C3b (trước đó bị che lấp) khiến C3b bám được lên màng (vi khuẩn). Nhờ bám lên màng, C3b có khả năng lôi kéo yếu tố B cùng gắn vào màng. Lúc này C3bB trở thành đối tượng để cho yếu tố D (một enzym) phân cắt: mảnh Ba bị tách ra, c̣n lại mảnh Bb, ta có C3bBb (hay BbC3b), một enzym mới, làm phân cắt mạnh mẽ C3. Sự khép kín và khuếch đại chu tŕnh này làm cho:
Màng bị tổn thương,
Hấp dẫn và kích thích bạch cầu thực bào
Do đó, vi khuẩn bị tổn thương màng (không nhân lên được, chết) và bị bạch cầu ăn, tiêu huỷ (gọi là thực bào). _
Ở sinh vật cấp cao, xuất hiện thêm yếu tố P. Đồng thời từ gene sản xuất C3 qua nhiều bước đột biến, ta có C1, C2, C4, C5... C9. Kháng thể xuất hiện, nhờ sự đột biến tạo ra lympho bào B từ các tể bào T. Từ đó h́nh thành hai cách (hai con đường) hoạt hoá bổ thể:
Đường phát triển từ hệ bổ thể nguyên thuỷ (với các yếu tố C3, B, D, P).
Đường phụ thuộc kháng thể (với các thành phần: C1, C4, C2, C3).
C3 là giao diện của hai đường hoạt hoá, C5- C9, gọi là ''thân chung'' của hai đường.
4.2.2. Sự liên quan của hệ bổ thể với các hệ hiệu ứng khác
Các hệ thống nói trên có sự liên quan qua lại, chặt chẽ và phức tạp. Trong các phản ứng bảo vệ cơ thể, hầu như chúng không hoạt động đơn độc mà xảy ra đồng thời. Hệ thống bổ thể xuất hiện muộn trong quá tŕnh tiến hoá, do vậy ảnh hưởng tới các hệ thống khác không mạnh mẽ. Tuy nhiên, người ta đă chứng minh được vai tṛ C1 khi hoạt hoá, có khá năng làm vón tụ tiểu cầu, C1-INH ảnh hưởng tới đông máu...
4.3 Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển
4.3.1 Tác nhân hoạt hoá
Kháng thể kết hợp đặc hiệu với kháng nguyên là tác nhân phổ biến, mạnh mẽ nhất, gây ra hoạt hoá bổ thể theo đường cđ điển. Chỉ có kháng thể IgM và IgG1, IgG2 và IgG3 là có khả năng này. Đây là những kháng thể có nồng độ cao nhất trong máu và các dịch cơ thể, do vậy sự hoạt hoá C (bổ thể) theo đường cổ điển xẩy ra rất phổ biến.
Trường hợp kháng nguyên không gắn trên màng tế bào, mà ớ dạng hoà tan khi kết hợp với kháng thể tạo thành một cấu trúc phân tử khổng lồ ở dạng lưới (mạng) gọi là phức hợp miễn dịch cũng vẫn gây được hoạt hoá bổ thể.
Sự vón tụ của các phân tử IgG, IgM (mặc dù không có mặt kháng nguyên) cũng là một tác nhân hoạt hoá. Ví dụ: khi ủ chúng ở 65oC trong 30 phút ở pḥng thí nghiệm.
Ngoài ra, c̣n một số virut, hoặc chất plasmin, thrombin, protein phản ứng C.. với nồng độ đủ cao cũng gây được hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển.
4.3.2 - Các bước hoạt hoá.
Mô h́nh thực nghiệm đầu tiên về nghiên cứu hoạt hoá bổ thể đường cổ điển gồm kháng nguyên là hồng cầu cừu, viết tắt là E (Erythrocyte) với ưu điển là dễ kiếm, dễ bảo quản lâu và dễ đo mức, độ tan huyết (dựa vào lượng hemoglobin giải phóng ra); c̣n kháng thể (kư hiệu A: Antibody) chống hồng cầu (hemolyzin, chất làm tan máu) th́ sản xuất bằng cách tiêm hồng cầu cừu cho thỏ.
4.3.2a - Bước đầu tiên: là sự kết hợp kháng thể với hồng cầu cừu. Phản ứng được biểu thị:
E + A > EA
Khi kết hợp kháng nguyên, phần Fc của kháng thể IgM và IgG thay đổi cấu hlnh làm bộc lộ một vị trí là Clq có thể gắn vào. Đó là sự mớ màn cho quá tŕnh hoạt hoá, nó cũng giải thích v́ sao thiếu kháng nguyên th́ Clq không gắn vào kháng thể để khởi phát chuỗi phản ứng.
4.3.2b Kết hợp với C1
Clq gồm 6 tiểu đơn vị, mồi tiểu đơn vị gồm 3 chuỗi peptit xoắn nhau, đầu tận cùng C (tức là đầu chuỗi peptit có nhóm -COOH tự do) tạo thành một h́nh bầu dục (5X7 nm) chính là nơi gắn vào Fc, phần của lại là "cuống” bó lại với nhau. Cấu h́nh của C1q giống như một bó hoa sen 6 chiếc khi gắn vào kháng thể th́ các nhánh hoa uốn cong để phần đài nụ toả ra xa nhau để có thể kết hợp đồng thời với ít nhất hai phần tử IgG. Đó là điều kiện để phản ứng diễn ra tiếptục. Do vậy, nếu các phân tử IgG nằm quá xa nhau th́ sự hoạt hoá C' không xảy ra. Với IgM, tạo thành từ 5 đơn vị với 5 Fc chụm lại với nhau, nên IgM bao giờ cũng dễ dàng hoạt hoá C'.
Tiếp đó, C1r và C1s gắn vào phần cuống của C1q thành phức hợp c1qrs, với xự có mặt của Ca++. Cầu h́nh của phức hợp nàt thay đổi để lộ ra một đoạn peptit thuộc C1s có hoạt tính enzyme esterase. Ta có thể viết tóm tắt:
EA + C1q ----- > EAC1q
EAC1q + C1r + C1s ---- > EAC1qrs (viết tắt EAC1s)
4.3.2c Hoạt hoá C4 và C2
EAC1s là một protease phân cắt đặc hiệu C4,loại ra mảnh C4a. Mảnh C4b gắn vào phức hợp. Lúc này phức hợp có hoạt tính mạnh mẽ lên C2, làm bong ra mảnh C2a, c̣n lại mảnh C2b lớn hơn bám vào phức hợp tạo ra enzym đặc hiệu của C3 mà vị trí hoạt động ở C2b.
EAC1s + C4 --- > EAC1,4b + C4a
EAC1,4b + C2 --- > EAC1,4b.2b + C2a

linhdu2008

Thứ Bảy, 26 tháng 12, 2009

Không có nhận xét nào:

Đăng nhận xét

Google Website Translator Gadget

Người theo dõi

Lưu trữ Blog

Giới thiệu về tôi